[发明专利]用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物

说明书

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型杂环烷基衍生物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其用于制备药物及含相同成分的药物组合物的用途，使用该组合物治疗疾病的方法，以及制备新型杂环烷基衍生物的方法。本发明所述的新型杂环烷基衍生物是选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，可有效地用于治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病，如细胞增殖性疾病、炎性疾病、常染色体显性疾病、遗传代谢疾病、自身免疫性疾病、急性/慢性神经疾病、肥大、心力衰竭、眼部疾病或神经退行性疾病。

技术领域

本发明涉及新型杂环烷基衍生物，更具体地涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型杂环烷基衍生物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗HDAC介导的疾病的药物的用途、含有相同成分的药物组合物，使用该药物组合物治疗疾病的方法，以及制备该新型杂环烷基衍生物的方法。

背景技术

细胞转录调控是一个复杂的生物过程。转录调控的一个基本原理是基于组蛋白的翻译后修饰，即组蛋白H2A/B、H3和H4形成八聚体组蛋白核心复合物。通过在赖氨酸残基处的乙酰化或甲基化及在丝氨酸残基处的磷酸化进行的复杂N-末端修饰构成所谓的“组蛋白代码”的一部分(参见StrahlEllis，Nature 403,41-45,2000)。

在一个简单的模型中，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化降低了对带负电荷DNA的亲和力，因此转录因子可能很容易进入。

组蛋白乙酰化和脱乙酰化分别由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)催化。HDAC与转录阻抑物复合物相关，将染色质转化为沉默结构，转录失活。(参见Marks et al.,Nature cancer Rev.1,189-202,2001)。反之，由与转录激活子复合物相关的HAT激活。迄今已知三种不同类别的HDAC，即I类(HDAC 1-3,8；Mr＝42-55kDa)，主要位于细胞核中，对曲古霉素A(TSA)的抑制敏感，II类(HDAC 4-7,9,10；Mr＝120-130kDa)，其具有TSA敏感性，III类(SIRT1～7)，其具有NAD+依赖性和TSA不敏感性。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂构成了具有细胞分化和凋亡诱导活性的新一类抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，HDAC抑制剂通过组蛋白乙酰化影响染色质结构，诱导复杂转录的重新编程，例如肿瘤抑制基因的再激活和致癌基因的抑制。除了乙酰化核心组蛋白中的N-末端赖氨酸残基外，HDAC抑制剂靶向非组蛋白，包括热休克蛋白90(HSP90)、微管蛋白或p53肿瘤抑制蛋白，这对癌症生物学很重要。因此，HDAC抑制剂不仅可用于抗癌治疗，还可用于治疗遗传代谢疾病、自身免疫性疾病等，由于其已经在动物模型中显示了用于炎性疾病、类风湿性关节炎和神经退行性疾病的功效。

与HDAC抑制相关的组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的实例包括细胞增殖性疾病，例如恶性肿瘤疾病，例如癌症；炎性疾病如炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)或溃疡性肠炎；常染色体显性疾病如亨廷顿病(Huntington's disease)、唐氏综合征(Downssyndrome)、爱德华综合征(Edwards syndrome)或帕塔斯综合征(Pataus syndrome)；遗传代谢疾病如糖尿病、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、戈谢病(Gaucher disease)、苯丙酮尿症、威尔逊病(Wilson's disease)或纤维化疾病，例如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化；自身免疫疾病如类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、牛皮癣、牛皮癣关节炎、多发性硬化、白塞病(Behcet'sdisease)或器官移植排斥反应；急性/慢性神经系统疾病如中风或多囊肾病；肥大如心脏肥大；心力衰竭如充血性心力衰竭或出血性心力衰竭；眼部疾病如青光眼、干眼综合征、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或葡萄膜炎；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩症(Charcot Marie Tooth disease)或脊髓性肌萎缩，以及由HDAC酶异常功能引起的病症和疾病。