[发明专利]制备吲唑衍生物的方法

说明书

本发明提供了用于制备式(IV)化合物及其盐的新方法、新中间体及其新的盐和多晶型物。

发明领域

本发明涉及用于制备化合物及其盐的新方法，所述化合物是磷酸肌醇3’OH激酶δ亚型(PI3Kδ)的活性或功能的抑制剂；新中间体；及其新的盐和多晶型物。

发明背景

国际专利申请PCT/EP2010/055666 (公开号WO2010/125082)描述了具有通式(I)的化合物:

其中

R^1’是9-或10-元二环杂芳基，其中所述9-或10-元二环杂芳基含有1-3个独立地选自氧和氮的杂原子并且任选地被C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤素、-CN或-NHSO₂R^5’取代，或

任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、-OR^6’、卤素和-NHSO₂R^7’的取代基取代的吡啶基；

R^2’和R^3’与它们所连接的氮原子一起连接形成6-或7-元杂环基，其中所述6-或7-元杂环基任选地含有一个氧原子或一个另外的氮原子并且任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基的取代基取代；

R^4’是氢或甲基；

R^6’是氢或C_1-4烷基；和

R^5’和R^7’各自独立地是C_1-6烷基或任选地被一个或两个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；

及其盐。

WO2010/125082的实施例描述了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑的制备，其可以由式(II)代表:

其在下文中称为“化合物A”及其盐酸盐，以及N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺的制备，其可以由式(III)代表:

其在下文中称为“化合物B”及其(R)-扁桃酸盐。

国际专利申请PCT/EP2011/068604 (公开号WO2012/055846)描述了化合物A的新的多晶型物和化合物A的盐及其多晶型物，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。

国际专利申请PCT/EP2011/065419 (公开号WO2012/032067)描述了化合物B的新的多晶型物和盐，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。

WO2010/125082、WO2012/055846和WO2012/032067中描述的用于制备化合物A和B的方法不适合于以商业规模制备化合物。例如，所述方法之一在关键的噁唑-吲唑偶联步骤中使用锡烷试剂。锡烷试剂通常是有毒的和对环境有害的。在WO2012/055846中描述了避免使用锡烷试剂的替代方法。然而，该方法需要大量的步骤，从昂贵的起始原料开始并且具有差的总产率。