[发明专利]选择性孕酮受体调节剂（SPRM）方案

说明书

技术领域

本发明针对用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)的含有孕酮受体调节剂——即(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮——的药物组合物，其遵循一种特定方案每日给药于被诊断患有子宫肌瘤的患者。

另外，本发明针对一种遵循一种特定方案来治疗子宫肌瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)和/或减小子宫肌瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)大小和与子宫肌瘤相关的症状的方法，以及针对一种治疗月经大出血(HMB)的方法。

背景技术

子宫肌瘤(也称为子宫平滑肌瘤或肌瘤)是常见的子宫肌膜的良性肿瘤，据报道，在所有生育年龄女性中，约30-40％的生育年龄女性出现子宫肌瘤。它们可根据数量、大小和位置保持无症状或导致出血异常和/或大块相关的症状(bulk-related symptoms)。各种各样的药物治疗用于轻微疾病的症状导向疗法(例如复合口服避孕药、孕激素、铁补充剂)。对于短期治疗和/或作为外科手术的前体，促性腺素释放激素激动剂代表最有效的药物治疗。然而，由于低雌激素副作用，它们的使用限于6个月。为了确定性地治疗症状性平滑肌瘤，目前治疗选择主要是外科手术。

子宫肌瘤是子宫切除的主要原因。目前子宫切除是唯一的确定性治疗，并消除了复发的可能性。

各种各样的研究表明纤维瘤生长的类固醇依赖性，其中孕酮具有关键作用。这由以下事实支持：已证明孕酮受体(PR)拮抗剂——如米非司酮(mifenpristone,RU 486)——减小纤维瘤的大小和减少相关症状。因此，PR拮抗剂可能提供了一种有前景的治疗替代方案，其满足症状性纤维瘤的药物长期治疗的需要，其中口服有效剂不具有临床相关副作用。米非司酮(RU 486)公开于EP057115。

Spitz等人在Current Opinion in Obstetrics and Gynecology，2009，21：318-324中公开了在子宫肌瘤的治疗中有效的化合物，其中这与疼痛减少和出血减少以及生活质量改进和纤维瘤大小减小有关。长期治疗与子宫内膜增厚相关，这由超声和子宫内膜的组织学变化证实。子宫内膜的变化例如子宫内膜增厚似乎与囊状腺扩张相联系。

具有氟化的17α-侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO 98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)。

在PEARL I和PEARL II试验(N Engl J Med.2012；366：409-420)中，在最长达13周内对由于纤维瘤的存在而患有过度子宫出血的女性随机给予醋酸乌利司他(uliprsal acetate，5mg对比10mg，口服，每日一次)对比安慰剂或肌肉内注射醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)。

WO2009/134178公开治疗子宫内膜增生的方法，其中在6个月的治疗方案中使用孕酮拮抗药例如CDB-4124。不幸的是，服用较低浓度的CDB-4124导致治疗期间子宫内膜显著增厚。

WO2004/098517公开了一种方案，其中连续50天以上给予女性雌激素和孕酮的复合剂型。

发明内容

本发明针对一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)的药物组合物，其包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)，

或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括其所有结晶变体，其中化合物1在十二(12)周最长达二十四(24)周的期间给药，随后是间断期，在间断期中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件；任选地给药期和间断期重复至少一(1)次。

另外，本发明针对一种通过将含有化合物1的药物组合物给药至患者来治疗子宫肌瘤和减小子宫肌瘤大小及减少与子宫肌瘤相关症状以及用于治疗月经大出血(HMB)的方法。

化合物1是有效的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，更特别是竞争性孕酮受体(PR)拮抗剂，其导致了治疗子宫肌瘤的供选方案。在用化合物1治疗的健康受试者中观察到闭经，这最初公开于WO2011/009531A1中。闭经符合治疗的主要目的，即控制过度子宫出血。出乎意料地，现已发现，使用化合物1进行长期治疗对于有需要的患者是安全的。实际上，闭经在早期阶段观察到且具有高强度。此外，观察到排卵抑制，发现骨盆痛减少，没有子宫内膜增长(TEAE)的报告，且子宫肌瘤大小明显减小。最后，没有主要安全性发现的报告。