[发明专利]治疗方法

说明书

提交数据

本申请与2015年4月15日提交的标题为"A method of treatment”的澳大利亚临时专利申请第2015901338号相关并要求其优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景

领域

本说明书通常教导了一种用于治疗或预防雄性受试者中的雄性偏倚的神经系统紊乱的方法。

相关技术描述

在本说明书中被作者提及的出版物的书目细节在说明书的最后按字母顺序收集。

在本说明书中对任何现有技术的提及并非并且不应该被视为确认或以任何形式暗示将该现有技术形成任何国家中的公知常识的一部分。

哺乳动物中性发育的主要事件为由双潜能(bipotential)和未分化的性腺到睾丸或卵巢的性腺性别发育。被称为性别决定的这个过程是由SRY基因(Y染色体性别决定区域)触发的。SRY为性别决定的证据最初来自将包含小鼠SRY基因的14.6kb基因组DNA序列显微注射到染色体雌性胚胎中。所得到的转基因小鼠表型发育为雄性(Koopman等(1991)Nature351(6322):117-21)。SRY属于Sox(SRY-盒)家族，其成员的特征在于共同的HMG(高速泳动族蛋白(high mobility group))DNA结合基序(Laudet等(1993)Nucleic Acids Res,21(10)2493-501；Wegner(1999)Nucleic Acids Res,27(6):1409-20)。Sox基因已经在宽范围的发育过程中有所记载，所述宽范围的发育过程包括神经发生(Sox2、Sox3和Sox10)[Hargrave等(1997)Dev Dyn,210(2):79-86；Rex等(1997)Mech Dev,66(1-2):39-53；Uwanogho等(1995)Mech Dev,49(1-2):23-36]和性别决定(Sox9)。另外，突变分析已经表明了Sox基因在发育期间影响细胞命运决定的作用(Pevny和Lovell-Badge(1997)Curr Opin Genet Dev,7(3):338-44)。认为，SRY编码一个204个氨基酸的蛋白，通过其HMG盒结合并急剧弯曲DNA以调节雄性特异性基因表达(Ferrari等(1992)Embo J,11(12):4497-506；Harley等(1992)Science,255(5043):453-6；King和Weiss(1993)Proc Natl Acad Sci USA,90(24):11990-4；Nasrin等(1991)Nature,354(6351):317-20)。在胚胎天数E10.5和E12.5之间，SRY在发育中的生殖器隆起中的短时间期间的瞬时表达是触发由双潜能性腺发育为睾丸的原因(Koopman等(1990)Nature,348(6300):450-2)。在小鼠胎儿性腺中的这种严格控制的表达窗口之后，SRY在成年睾丸中被重新表达。

黑质(SN)为位于中脑中的核心，其在控制随意运动(voluntary movement)中发挥关键作用。SN在细胞结构上(cytoarchitecturally)分为三个不同的部分：SN致密部(SNc)、SN网状部、和SN侧部(Olanow和Tatton(1999)Annu Rev Neurosci,22:123-44)。SNc，一种富含多巴胺能神经元的区域，与神经系统紊乱帕金森氏病相关，因为在帕金森氏病患者中，SNc的多巴胺能神经元优先退化(Castillo等(1998)Mol Cell Neurosci,11(1-2):36-46)。帕金森氏病为由SNc多巴胺能细胞死亡引起的神经退行性紊乱，且其特征在于强直(rigidity)、静止性震颤(rest tremor)、姿势不稳定和运动迟缓。SNc的多巴胺能神经元经由黑质纹状体投射至背外侧纹状体调节运动功能(motor function)。转录因子诸如β-连环蛋白、Nurr1和Pitx3控制多巴胺表型(Maxwell等(2005)Dev Biol,282(2):467-79；Malbon(2004)Front Biosci,9:1048-58)。

已经描述了SNc及其纹状体投射的功能中的许多性别差异(Saunders-Pullman(2003)Endocrine,21(1):81-7)。这些差异的临床意义在帕金森氏病的发病和进展中是明显的。雄性比雌性更易患帕金森氏病。