[发明专利]用于治疗瘤形成的治疗组合和方法

说明书

序列表

本申请包含已经以ASCII格式以电子方式提交的序列表并且通过引用以其全文特此结合。所述ASCII副本创建于2016年4月14日，名称为BTO-200WO1_SL.txt，并且大小为34,448字节。

背景技术

癌症继续是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但一直存在对更有效且毒性更小的疗法的未满足的医疗需要，尤其对于患有对现有治疗剂有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。

免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性，在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，无论是在该疾病的早期和晚期阶段。然而，肿瘤特异性T-细胞应答很难在癌症患者中上升和维持。

迄今为止受到显著关注的T细胞通路通过毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4，CD152)、程序性死亡配体1(PD-L1，也被称为B7-H1或CD274)、和OX40(CD134；TNFRSF4)发信号。

CTLA4在活化的T细胞上表达，并随着CD28介导的T细胞激活作为共抑制剂以抑制T细胞应答。CTLA4被认为在TCR接合之后调节幼稚和记忆性T细胞的早期激活幅度，并且是影响抗肿瘤免疫和自身免疫两者的中央抑制途径的一部分。CTLA4专门在T细胞中表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原提呈细胞、T细胞、和其他免疫介导的细胞。已经报道了阻断CTLA4信号通路的拮抗性抗CTLA4抗体增强T细胞激活。一个这样的抗体易普利姆玛在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗。另一个抗CTLA4抗体曲美木单抗，在III期临床试验中测试了对于晚期黑色素瘤的治疗，但相比当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)没有显著增加患者的整体存活率。

PD-L1也是涉及控制T-细胞激活的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与它的两个受体程序性死亡1(又称为PD-1或CD279)和CD80(又称为B7-1或B7.1)的相互作用来调节T-细胞激活与耐受之间的平衡。PD-L1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。PD-L1在宽范围的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不利预后相关联。阻断B7-H1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD-L1依赖性免疫抑制作用并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。MEDI4736是针对人PD-L1的能够阻断PD-L1与PD-1和CD80受体两者的结合的人单克隆抗体。

OX40是主要见于活化CD4+和CD8+T细胞、调节T细胞(Treg)以及自然杀伤(NK)细胞上的一种肿瘤坏死因子受体(TNFR)。在活化的CD4+和CD8+T细胞上通过OX40发信号导致细胞因子产生的增强、颗粒酶和穿孔素释放、以及效应和记忆T细胞池的扩增。此外，在Treg细胞上的OX40信号传导抑制Treg的扩增，关闭对Treg的诱导并且阻断Treg抑制功能。

尽管在过去十年在开发用于对抗癌症和其他疾病的策略中做出了显著的进步，但是患有晚期、难治性和转移性疾病的患者具有有限的临床选择。化疗、放射、和高剂量化疗已成为剂量限制。仍然存在对新的毒性更少的方法和具有更好的疗效、更长的临床益处、和改进的安全性特性的治疗的大量未满足的需求，特别是对于患有对现有的治疗具有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。

发明概述

在一方面，本发明提供了一种在受试者(例如，人类受试者)中治疗实体瘤的方法，该方法包括向该受试者给予抗-PD-L1抗体(例如，MEDI4736)或其抗原结合片段、抗-CTLA-4抗体(例如，曲美木单抗)或其抗原结合片段、和OX40激动剂(例如，MEDI6383)。

在另一方面，本发明提供了一种在受试者(例如，人类受试者)中治疗实体瘤的方法，该方法包括向该受试者给予MEDI4736或其抗原结合片段、曲美木单抗或其抗原结合片段、和MEDI6383。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有有效量的抗-PD-L1抗体(例如，MEDI4736)或其抗原结合片段、抗-CTLA-4抗体(例如，曲美木单抗)或其抗原结合片段、和OX40激动剂(例如，MEDI6383)、以及药学上可接受的赋形剂。