[发明专利]制备氨基四氢吡喃化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备3‑氨基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5‑取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，该2,3,5‑取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶‑IV酶抑制剂(DPP‑4抑制剂)的中间物。

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，该2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶-IV酶抑制剂(DPP-4抑制剂)的中间物。

背景技术

如下通式的具有2R,3S,5R构型的3-氨基四氢吡喃

已知是二肽基肽酶-IV酶的优良抑制剂(DPP-4抑制剂)，并且适用于治疗或预防牵涉所述酶的疾病，如糖尿病，并且特别是2型糖尿病。

化学上被描述为下式的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟-苯基)-5-[2-(甲基-磺酰基)-2,6-二氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-四氢-2H-吡喃-3-胺的奥格列汀(Omarigliptin)

是用于治疗2型糖尿病(T2DM)的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物DPP-4抑制剂。

文献公开了制备奥格列汀和/或其DPP-4抑制剂类似物的各种方法。

专利EP 2358717(Merck SharpDohme Corp.)描述了新型取代的氨基四氢吡喃化合物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂。

所述取代的氨基四氢吡喃化合物的制备包含在标准还原酰胺化条件下使式II化合物与式III胺反应，

其中Ar和V在文献中定义并且P是适合的氮保护基(如BOC和Cbz)，接着进行脱保护。

具体地，在流程1以及实验部分中说明化合物IIa的制备：

流程1

J.Med.Chem.57(2014),3205-3212描述了奥格列汀的汇集合成，其通过如下步骤进行：在三乙酰氧基硼氢化物在二甲基缩醛中的溶液存在的条件下，用甲基磺酰基吡咯并吡唑10进行四氢吡喃酮8b的还原胺化，得到中间物11，将其脱保护，得到终产物；四氢吡喃酮8a和8b根据以下流程2制备：

流程2.合成四氢吡喃酮

US 7,902,376专利(Merck SharpDohme Corp.)描述了一种制备下式的手性反式-2,3-二取代的5-氧代四氢吡喃化合物的方法，

其中Ar是被任选取代的苯基并且P是伯胺保护基；其为可用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂的中间物。

国际专利申请WO 2013/003249(Merck SharpDohme Corp.)描述了二肽基肽酶-IV抑制剂的新结晶形式；下式的中间物1

通过多个(a-o)步骤合成来制备，其中所希望的构型特别地通过三个不同的背对背Ru催化的反应获得。

Organic Letters 16(2014),5422-5425更好地描述了通过Ru催化的反应进行的奥格列汀的不对称合成；Ru催化的动态动力学拆分还原首先建立了两个邻近的立体异构中心，通过Ru催化的环异构化和硼氢化构建了独特的二氢吡喃环，接着Ru催化的氧化得到所希望的官能化的吡喃酮核心骨架。