[发明专利]西地那非舌下喷雾制剂

说明书

本发明涉及含有西地那非的舌下喷雾制剂。本发明还涉及通过给需要这种治疗的患者施用含有西地那非的舌下喷雾制剂来治疗男性性功能障碍或肺动脉高压的方法。

技术领域

本发明涉及包含西地那非的舌下喷雾制剂。本发明还涉及通过给需要这种治疗的患者施用含有西地那非的舌下喷雾制剂来治疗男性勃起功能障碍或肺动脉高压的方法。

背景技术

西地那非是环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。PDE5是代谢在阴茎海绵体中形成的cGMP的主要同功酶。西地那非被认为增强了一氧化氮的作用，由于其在阴茎海绵体中的抑制作用。增强的一氧化氮的作用进而增加了阴茎和肺中的海绵体血流量。

西地那非柠檬酸盐可通过商业途径获自用于治疗勃起功能障碍的薄膜包衣片剂(可购自辉瑞公司(Pfizer Inc.))。然而，这种制剂的生物利用度仅为40％。

西地那非柠檬酸盐也可通过商业途径获自用于治疗肺动脉高压的制剂。一种这样的制剂是薄膜包衣片剂(可购自辉瑞公司(Pfizer Inc.))。

“舌下”的意思是“在舌头下面”，是指通过口腔施用物质，这样可以使物质通过舌下的血管迅速被吸收。舌下制剂是合乎需要的，因为其绕过了肝脏第一次代谢过程，因此提供更好的生物利用度，快速起效和更高的患者依从性。吞咽困难(难以进行吞咽)在所有年龄段的人中都很常见，在老年患者中更常见。在渗透性方面，口腔的舌下区域比颊区域更具渗透性。舌下给药应用于心血管药物、镇痛药、类固醇、酶和巴比妥类药物领域。

美国专利6,548,490涉及治疗勃起功能障碍的方法，包括舌下给药可包含西地那非的组合物。该方法要求组合物为片剂、乳膏、油膏或糊剂的形式。美国专利8,133,903公开了一种方法，其包括施用高达1.5mg/kg/天的PDE5抑制剂如西地那非，持续不少于45天。然而，该专利也没有公开快速作用的口服喷雾制剂。

美国专利申请20130059854公开了一种缓解勃起功能障碍的方法，通过口服给药可包含西地那非的组合物。该制剂需要使用蔗糖脂肪酸酯。美国专利7,758,886涉及包含难溶于水的活性剂如西地那非的气雾剂组合物。该专利教导了泰洛沙泊、聚山梨醇酯、维生素E TPGS、或聚乙二醇-羟基硬脂酸酯、和磷脂组分是给药所必需的。美国专利6,585,958公开了可包含西地那非的气雾剂制剂。然而，该制剂需要包括一氧化二氮和其他组分的压力-液化推进剂混合物。此外，美国专利申请20130143894公开了西地那非口腔喷雾制剂，其中pH为约1.5至小于3.0。然而，该申请教导了使用极性溶剂如丙二醇和乙醇

虽然目前有各种西地那非制剂可供使用，但本领域仍需要含有西地那非的快速起效舌下喷雾制剂。

发明内容

一方面，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约35％w/w的西地那非或其盐，约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自纯净水、乙醇和聚乙二醇400的药学上可接受的极性溶剂，选自约0.1％w/w至约50％w/w的丙三醇、约0.1％w/w至约50％w/w的丙二醇和其组合的赋形剂，以及约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自无机酸和有机酸的酸。

另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约20％w/w的西地那非或其盐，约35％w/w至约55％w/w的乙醇，约1％w/w至约30％w/w的水，选自约5％w/w至约30％w/w的丙三醇、约5％w/w至约30％w/w的丙二醇、约5％w/w至约30％w/w的聚乙二醇400的赋形剂，以及约0.1％w/w至约60％w/w的稀盐酸。

另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约8％w/w的西地那非或其盐，约40％w/w的乙醇，约10％w/w的丙三醇，约26％w/w的水，约12％w/w的稀盐酸，以及包含0.5％w/w薄荷醇和2％w/w辛酸的渗透促进剂。