[发明专利]芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途

说明书

本发明公开了一种芳基喹啉衍生物，其用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态、治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。在本发明的一个具体实例中，该化合物用于治疗转移性肿瘤、过度增生性或血管生成性疾病。在本发明的另一个具体实例中，该化合物的使用可结合使用额外的治疗药物，诸如抗癌剂、抗炎药、抗增殖剂、抗荷尔蒙剂或其任何组合。

技术领域

本发明关于一种芳基喹啉衍生物的新用途；且更特别地，关于一种用来抑制血管生成拟态及治疗与迷管形态及功能相关和/或特征为存在血管生成拟态的疾病或症状的芳基喹啉衍生物。

背景技术

术语“血管生成拟态”描述为由高度侵入性及基因失调的肿瘤细胞形成流体输导管道。已经描述了两种特殊的血管生成拟态类型。管状类型的血管生成拟态可在形态学上与内衬内皮细胞的血管混淆。图案状基质类型的血管生成拟态在形态学或拓扑学上与血管毫不类似。已经在这些图案中鉴别出基质蛋白质，诸如层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)蛋白糖及胶原蛋白IV及VI。该图案状基质与血管交织。

已经在下列中鉴别出该图案状基质类型的血管生成拟态：葡萄膜、皮肤及黏液薄膜黑色瘤、炎性及导管型乳腺癌(ductal breast carcinoma)、卵巢及前列腺癌、肺癌、肾癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、妊娠性绒毛膜癌、胆囊癌、胃肠癌、喉癌、滑膜肉瘤(synoviosarcoma)、神经胶母细胞瘤、白血病及软组织肉瘤，包括滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤恩氏(Ewing)肉瘤及嗜铬细胞瘤。

证据显示出血管生成拟态在下列侵袭性转移中发挥作用：喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、乳房癌、卵巢癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤及齿槽横纹肌肉瘤。具有黑色素瘤且显示出VM的个体具有差的预后及较高的癌复发风险。可使用VM抑制剂来抑制转移或减慢肿瘤生长。因此，已经假定VM形成的拮抗剂可在抑制肿瘤生长及高度侵袭性转移上具有有益的效果。

WO 2012/009519公开了芳基及杂芳基喹啉衍生物的合成及抗癌活性。

发明内容

在一个方面中，本发明关于如下式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态：

其中

R₂’、R₃’、R₄’、R₅’及R₆’各自独立地为H、(CH₂)_nCH₃、(CH₂)_nYH、Y(CH₂)_nCH₃、Y(CH₂)_nYH、Y(CH₂)_nNR₈R₉、X、或(CH₂)_nNR₈R₉；或R₃’＝OP(＝O)(O-苄基)₂；

其中n为0-4的整数；Y为O或S；X为F、Cl或Br；及R₈及R₉各自独立地为H、(CH₂)_nYH、(CH₂)_nN(C_nH_2n+1)(C_mH_2m+1)或(CH₂)_nCH₃，其中n及Y如上述定义及m为0-4的整数；