[发明专利]具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及含有普仑司特的药物组合物及其制备方法。与常规含普仑司特的产品相比，本发明具有显著改进的普仑司特释放速率和生物利用度。

技术领域

本发明涉及含有作为不溶性药物的普仑司特(pranlukast)的制剂及其制备方法。更具体而言，本发明涉及含有普仑司特的固体制剂及其制备方法，其通过仅使用制药领域常用的制备设备和制备方法而具有改进的生物利用度和释放速率，而无需使用使所述制剂的制备成本相对较高的任何特种设备和方法，从而与市售产品相比尽可能多地降低普仑司特的单剂量，并改进了患者的药物依从性以及降低了给予高剂量药物所产生的副作用。

背景技术

本发明涉及含有普仑司特的制剂及其制备方法，其特征在于，通过采用不同于市售传统产品的制剂技术，通过改进普仑司特的生物利用度而尽可能多地降低单剂量普仑司特的量。

化学名称为4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃半水合物的普仑司特是由日本Ono pharmaceutical Co.,Ltd开发的一种新药。普仑司特是通过寻找普仑司特可以选择性结合至白三烯受体并完成拮抗操作的药理机制而用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的药物。截至2015年6月，韩国现有的成人剂量的典型口服含普仑司特固体制剂包括Onon胶囊剂(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂2粒胶囊，Dong-ASTCo.,Ltd.)，Pranair胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂1粒胶囊，SK Chemicals Co.，Ltd.)和Prakanon片剂(普仑司特75mg/片，单剂1片，Yuhan Corporation)。

据发现，口服给药时，所述上部小肠是大部分所述普仑司特被吸收之处。普仑司特属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)(BCS)II类，具有很强的粘附内聚性(adhesive cohesiveness)，并且溶解度很低(1.2μg/mL)，由此口服给药时与其他药物相比生物利用度较低。然而，所述Onon胶囊在所述制剂步骤中并未能改进所述普仑司特的问题，并且最终采取了增加普仑司特剂量的方式。在所述Onon胶囊的情况下，据报道，只有当225mg的普仑司特以针对成人单剂量给药时，所述药物才用于治疗所述目标疾病。然而，由于单剂量给药量较高，则所述Onon胶囊并不经济，可能会降低患者的药物依从性，并可能导致高剂量给药所致的副作用。

为了克服所述Onon胶囊的上述缺点，迄今已经进行了各种研究。

韩国专利号10-0389606涉及具有改进的普仑司特粘附内聚性的喷雾干燥颗粒及其制备方法，以及用于改进普仑司特粘附内聚性的方法。为了改进所述粘附内聚性，所述相应专利采用了将糖类、粘合剂和表面活性剂溶解于纯水中并悬浮普仑司特从而制备所述喷雾干燥颗粒的方式。

然而，尽管韩国专利号10-0389606中公开的所述喷雾干燥颗粒改进了普仑司特的粘附内聚性，但未能改进普仑司特的溶解度。因此，所述喷雾干燥颗粒具有延迟释放和非常低的释放速率的限制，因此其生物利用度仍然较低。

韩国专利号10-1332223涉及通过改进普仑司特的低溶解度从而提高普仑司特生物利用度的用于制备普仑司特纳米固体分散体的方法。所述相应专利中的所述普仑司特纳米固体分散体具有普仑司特存在于由聚乙二醇和泊洛沙姆(poloxamer)构成的载体中的结构，并由于所述药物稳定保持纳米尺寸的粒度而显示出改进的生物利用度。

然而，为了制备韩国专利号10-1332223中公开的所述纳米固体分散剂，则应该进行混合过程，热熔过程和溶剂蒸发过程。因此，存在制备成本高、制备过程复杂的缺点。此外，由于使用甲醇/二氯甲醇作为共溶剂，有机溶剂可能残留于所述固体分散剂中，并且有机溶剂的使用可能会造成环境污染。