[发明专利]含有铝的佐剂组合物及包含其的疫苗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有铝的佐剂组合物及包含所述佐剂组合物的疫苗组合物。

背景技术

免疫系统是排除侵入机体内的异物、异常细胞等从而保护机体免受疾病等的侵害的防御机构。另外，佐剂是用于增强疫苗的效果的物质。

免疫系统的功能通常介由体液免疫及细胞免疫这2种机制而呈现。

体液免疫是以抗体、补体等溶解于血清中而存在的成分为中心的机构。抗体的诱导从疫苗的观点考虑是重要的，通常如下所述地呈现。即，侵入机体内的细菌等外源性抗原通过内吞(endocytosis)而被摄入至抗原呈递细胞中，在抗原呈递细胞内的核内体(endosome)中被蛋白分解酶消化，从而被分解成肽片段。该肽片段与主要组织相容性基因复合体(MHC)II类(MHC class II)分子结合，所得到的复合体在抗原呈递细胞的表面被呈递至CD4阳性T细胞，将CD4阳性T细胞活化。而后，被活化的CD4阳性T细胞进行细胞因子的释放等，由此，最终从B细胞中产生抗体。需要说明的是，上述MHC II类分子在巨噬细胞、树突状细胞、活化T细胞、B细胞等中表达。能增强抗体的佐剂存在许多已获得公认的种类。其中含铝物质具有悠久的历史，已在全世界广泛使用。可举出氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝钾(白矾)、氯化铝等，它们有时也被统一简称为“alum”。

另一方面，细胞免疫是以巨噬细胞、细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞等担负异物排除作用的细胞为中心的机构。从利用免疫进行治疗的观点考虑，细胞免疫的诱导由于能够排除病毒感染细胞、癌细胞等而受到重点关注。尤其期待实现CTL的诱导，以将其应用于癌症免疫疗法。CTL的诱导通常如下所述地呈现。即，在病毒感染细胞、癌细胞中产生的蛋白质等内源性抗原被泛素化，然后通过蛋白酶体的作用而被分解成肽。分解成的肽与MHC I类(MHC class I)分子结合，所得到的复合体在抗原呈递细胞的表面被呈递至CD8阳性T细胞，将CD8阳性T细胞活化。而后，被活化的CD8阳性T细胞分化成细胞毒性T细胞(CTL)。需要说明的是，上述MHCI类分子存在于几乎所有的有核细胞及血小板的细胞表面。

近年来，还大量尝试了有关利用外源性抗原积极进行CTL诱导的所谓交叉呈递(cross presentation)的研究。更详细而言，如上所述，外源性抗原在抗原呈递细胞内的核内体内被分解，与MHC II类分子结合。然而，在交叉呈递中，使(可以是部分量的)外源性抗原通过细胞膜或核内体的膜而转移至细胞质基质内，由此，已转移至细胞质基质内的外源性抗原像内源性抗原那样发挥作用，最终与MHC I类分子结合，从而诱导CTL。

在交叉呈递中，外源性抗原需要通过核内体的膜，对此进行了多种研究。例如，Bioconjug Chem.2009Feb.20(2)：241-248中记载了使用pH敏感性的聚(丙烯酸丙酯)(PPAA)共轭体将抗原高效地输送至细胞质基质内。另外，Immune Netw.2013Oct 13(5)177-183中记载了用于癌症免疫疗法的基于纳米粒子的疫苗递送(vaccine delivery)。

目前，尚不存在已获得公认的能增强细胞免疫的佐剂，正在尝试物质的探索和新合成、或者病毒成分的利用等。遗憾的是，有报道称含铝物质等用于增强抗体的佐剂不具有增强细胞免疫的效果(Immunology and Cell Biology 2004 82，497-505)。

发明内容

从以治疗为目的的疫苗开发的观点考虑，强烈希望实现以CTL为代表的细胞免疫的诱导，虽然积极地进行了佐剂分子的探索和促进交叉呈递的研究，但诱导的效果仍不能说是充分的。

此外，许多研究常常使用新型的合成材料、病毒成分，从安全性的观点来看尚存疑虑。

因此，本发明的目的在于，提供安全性高、并且可通过交叉呈递而高效地诱导细胞免疫的佐剂。

本申请的发明人进行了锐意研究。结果发现，通过在对pH具有敏感性的载体中并用含铝物质作为具有活化固有免疫的刺激的物质(以下有时也简称为“活化固有免疫的物质”)，可解决上述课题，从而完成了本发明。

即，本发明的上述目的可通过以下手段达成。

(1)佐剂组合物，其包含pH敏感性载体和含铝物质；

(2)如(1)所述的佐剂组合物，其中，所述含铝物质为选自由氢氧化铝及磷酸铝组成的组中的1种以上；

(3)如(1)或(2)所述的佐剂组合物，其中，

所述pH敏感性载体包含：