[发明专利]用于使用STAT3途径抑制剂和激酶抑制剂治疗癌症的方法

说明书

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2015年4月27日提交的美国临时专利申请号62/153,385的优先权益，所述临时专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。

本文公开了方法，所述方法包括向受试者施用下述组合，所述组合包括治疗有效量的至少一种式A化合物与治疗有效量的至少一种式B化合物的组合。

至少一种式A化合物选自具有式A的化合物、

任何前述项的前药、衍生物、药学上可接受的盐和任何前述项的溶剂合物。

至少一种式B化合物选自具有式B的化合物、

任何前述项的前药、衍生物、药学上可接受的盐和任何前述项的溶剂合物。

仅在美国，癌症造成的死亡数量每年就有数十万人。虽然在通过手术、放射疗法和放射疗法来治疗某些形式的癌症方面取得了进展，但许多类型的癌症基本上是不能治愈的。即使当可以有效治疗特定癌症的时候，这种治疗的副作用可能是严重的，并且导致生活质量的显著降低。

大部分常规化学治疗剂具有毒性和有限功效，尤其是对于患有晚期实体肿瘤的患者。常规化学治疗剂导致损伤非癌性以及癌性细胞。这些化学治疗化合物的治疗指数(即疗法区分癌性细胞和正常细胞的能力的量度)可能非常低。通常，有效杀死癌细胞的化学治疗药物的剂量也杀死正常细胞，尤其是进行频繁细胞分裂的那些正常细胞(诸如上皮细胞和骨髓细胞)。当正常细胞经受化学疗法时，常常出现副作用，诸如脱发、抑制血细胞生成和恶心。根据患者的一般健康状况，此类副作用可同时妨碍化学疗法的施用，或至少对癌症患者造成明显不舒适感，这降低了他们的生活质量。即使对化学疗法作出应答的癌症患者伴有肿瘤消退，但是在对化学疗法产生初始应答之后，癌症常常迅速再发、进展，并且通过转移进行传播。此类复发性癌症变得对化学治疗剂具有高耐受性，或用化疗治疗剂难以治疗。如下文所论述，认为在传统的化学疗法后观察到的这种快速肿瘤复发性和耐受性是由癌症干细胞(CSC)或具有高干性(stemness)的癌细胞(高干性癌细胞)所引起的。

认为CSC具有下述四个特性：

1.干性-如本文所用，干性意指自我更新并分化成癌细胞的能力(Gupta PB等人,Nat,Med.2009；15(9):1010-1012)。虽然CSC仅是总癌细胞群体的较少部分(Clarke MF,BioL Blood Marrow Transplant.2009；11(2增刊2):14-16)，但是它们可产生癌细胞的构成肿瘤本体的异质谱系(参见Gupta等人2009)。此外，CSC具有移动至不同位点，同时保持其干性特性并且因此在这些位点再生肿瘤的能力(Jordan CT等人N.Engl.J.Med.2006；355(12):1253-1261)。

2.异常的信号传导途径-CSC干性与信号传导途径的调节异常相关联，这可促成其再生肿瘤并迁移至远位点的能力。在正常干细胞中，干性信号途径是严格控制的并且在遗传上是完整的。相比之下，CSC中的干性信号传导途径是调节异常的，从而允许这些细胞自我更新并且分化成癌细胞(参见Ajani等人2015)。干性信号传导途径的调节异常促成CSC对化学疗法和放射疗法的耐受性并且促成癌症复发和转移。涉及CSC中干性的诱导和保持的示例性干性信号传导路径包括：JAK/STAT、Wnt/β-连环蛋白、Hedgehog、Notch和Nanog(Boman BM等人,J.Clin.Oncol.2008；26(17)；2828-2838)。

3.对传统疗法的耐受性-证据表明CSC对常规化学疗法和放射具有耐受性。虽然这种耐受性潜在的详细机制尚未完全清楚，但是CSC的干性途径(参见Boman等人2008)以及肿瘤微环境和信号传导途径的异常调节(Borovski T.等人,Cancer Res.2011；71(3):634～639)可促成这种耐受性。

4.促成肿瘤复发和转移的能力-虽然化学疗法和放射可杀死肿瘤中的大部分细胞，但是因为CSC耐受传统疗法，所以未根除的CSC可导致原发位点处或远位点处的肿瘤再生或复发(参见Jordan等人2006)。如上所提及，CSC可获得移动至不同位点，并且可通过与微环境相互作用在这些位点处维持干性，从而允许转移性肿瘤生长的能力(参见Boman等人2008)。