[发明专利]用于治疗癌症的方法

说明书

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2015年4月17日提交的美国临时专利申请号62/149,349的优先权，所述专利的内容以引用的方式并入本文。

本文公开了包括向受试者施用如下组合的方法，该组合包括治疗有效量的至少一种式(I)的化合物与治疗有效量的以下的组合：(i)至少一种选自帕尼单抗(panitumumab)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的帕尼单抗化合物；(ii)至少一种选自西妥昔单抗(cetuximab)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的西妥昔单抗化合物；(iii)至少一种选自甲酰四氢叶酸(leucovorin)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的甲酰四氢叶酸化合物、至少一种选自奥沙利铂(oxaliplatin)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的奥沙利铂化合物以及至少一种选自5-氟尿嘧啶、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的5-氟尿嘧啶化合物(如下文所定义，所述组分的组合被称为“FOLFOX”)，任选地与至少一种血管生成抑制剂组合；(iv)至少一种选自卡培他滨(capecitabine)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的卡培他滨化合物，任选地与至少一种选自奥沙利铂、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的奥沙利铂化合物组合(如下文所定义，所述组分的组合被称为“CAPOX”)；或(v)选自瑞戈非尼(regorafenib)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的至少一种瑞戈非尼化合物。

至少一种式(I)的化合物选自具有式(I)

的化合物、前药、衍生物、前述任一种的药学上可接受的盐以及前述任一种的溶剂化物。

仅在美国，每年的癌症死亡人数都在几十万。尽管通过手术、放疗和化疗治疗某些形式的癌症获得了进展，但许多类型的癌症基本上是不可治愈的。即使在可有效治疗特定癌症时，这种治疗的副作用也可能很严重并且导致生活质量显著降低。

大多数常规化疗剂具有毒性且功效有限，特别是对于患有晚期实体肿瘤的患者。常规的化疗剂会对非癌细胞以及癌细胞造成损伤。此类化疗化合物的治疗指数(即，辨别癌细胞与正常细胞的治疗能力的量度)可能相当低。通常，化疗药物能够有效杀死癌症细胞的剂量也将杀死正常细胞，特别是发生频繁的细胞分裂的那些正常细胞(诸如上皮细胞和骨髓细胞)。当正常细胞受到治疗影响时，可能会发生诸如脱发、抑制造血作用和恶心的副作用。根据患者的总体健康状况，此类副作用可妨碍化疗的施用，或者至少对于患者来说极度不愉快和不适，并且严重降低癌症患者的剩余生活的质量。即使是对于对化疗产生反应而肿瘤消退的癌症患者，癌症通常也会在对化疗初始反应之后迅速复发、进展并形成更多的转移。此类复发性癌症对于化疗变得高度抗性或难治。如下所讨论，癌症干细胞(CSC)或具有高干性的癌症细胞(干性高的癌症细胞)负责肿瘤的快速复发和对进一步传统化疗的抗性。

据信CSC具有以下四个特征：

1.干性-如本文所用，干性意指自我更新和分化成癌症细胞的能力(Gupta PB等人.,Nat.Med.2009；15(9):1010-1012)。虽然CSC仅占总癌症细胞群体的一小部分(Clarke MF,Biol.Blood Marrow Transplant.2009；11(2增刊2):14-16)，但它们可产生构成肿瘤大部分的癌症细胞的异质谱系(参见Gupta等人.2009)。此外，CSC具有在保留其干性特性下移至不同部位，并且因此在这些部位处再生肿瘤的能力(Jordan CT等人.N.Engl.J.Med.2006；355(12):1253-1261)。

2.异常的信号传导途径-CSC干性与信号传导途径的失调相关联，这可能有助于其再生肿瘤和迁移到远远端部位的能力。在正常干细胞中，干性信号传导途径受到严格控制且基因完整。相比之下，CSC中的干性信号传导途径失调，从而允许这些细胞自我更新并分化成癌症细胞(参见Ajani等人.2015)。干性信号传导途径的失调有助于CSC对化疗和放疗耐药，并且有助于癌症复发和转移。CSC中参与诱导和维持干性的示例性干性信号传导途径包括：JAK/STAT、Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、和Nanog(Boman BM等人,J.Clin.Oncol.2008；26(17):2828-2838)。