[发明专利]治疗支气管肺发育不良的抗FLT‑1抗体

说明书

相关申请

本申请要求2015年4月7日提交的美国临时申请序列号62/144,247的优先权，所述临时申请的公开内容以引用的方式在此并入。

背景

支气管肺发育不良(BPD)是主要影响早产儿的严重慢性肺病。早产儿可在其肺已经由使用补充供氧和机械呼吸辅助损害之后发展BPD。患有BPD的婴儿在肺中具有炎症和瘢痕形成，并且在严重情况下，处于长期需要呼吸机或氧支持、肺动脉高压、复发性呼吸道感染、肺功能异常、运动不耐受、晚期神经发育病状以及甚至死亡的高风险。

许多患有BPD的婴儿随时间推移恢复并改善，然而，这些儿童处于发展其他并发症(包括哮喘和病毒性肺炎)的增加的风险。并且虽然大多数婴儿存活，但是一些患有非常严重的BPD的婴儿即使在数月护理后仍将死于所述疾病。

发明概述

本发明尤其提供用于基于抗Flt-1抗体疗法治疗慢性肺病症、具体地说支气管肺发育不良(BPD)的改进的方法和组合物。如下文实施例中所描述，本发明部分基于以下发现：抗Flt-1抗体或其抗原结合片段能够抑制VEGF和其他配体结合至Flt-1受体，从而增加可用于结合至VEGF受体的VEGF和/或其他配体的量。这种增加的结合可诱导促血管生成作用，所述促血管生成作用增加毛细血管密度并促进纤维化和炎症的减轻以及与BPD相关的症状和特征的缓解。实际上，如实施例中所示，本发明人已经证明，施用抗Flt-1抗体改善BPD动物模型中肺部病理学的测量。因此，本发明提供用于治疗BPD的安全且有效的基于抗体的治疗剂。

一方面，本发明提供治疗支气管肺发育不良(BPD)的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用有效量的抗Flt-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含一个或多个互补决定区(CDR)，所述互补决定区选自由以下组成的组：可变轻(VL)链CDR1，其由与SEQ ID NO:19至SEQ ID NO:21中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；VL CDR2，其由与SEQ ID NO:22至SEQ ID NO:24中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；VL CDR3，其由与SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；可变重(VH)链CDR1，其由与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；VH CDR2，其由与SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:14中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；以及VH CDR3，其由与SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义。

在一些实施方案中，一个或多个CDR包括VL CDR3，其由与SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；以及VH CDR3，其由与SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义。

在一些实施方案中，一个或多个CDR包括VL CDR1，其由与SEQ ID NO:19至SEQ ID NO:21中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；VL CDR2，其由与SEQ ID NO:22至SEQ ID NO:24中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；以及VL CDR3，其由与SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:34中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义。

在一些实施方案中，一个或多个CDR包括VH CDR1，其由与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；VH CDR2，其由与SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:14中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义；以及VH CDR3，其由与SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:18中的任一个具有至少80％同一性的氨基酸序列定义。

在一些实施方案中，抗Flt-1抗体或其抗原结合片段包括VL链，所述VL链包含分别由SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:25的氨基酸序列定义的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。