[发明专利]星形细胞创伤节和神经创伤生物标志物

说明书

本申请要求2015年5月5日提交的美国临时专利申请号62/157,389的权益，其全部内容以引用的方式并入本申请中。

对经由EFS-WEB提交的序列表的引用

在2016年5月5日创建并且与本申请一起经由EFS-Web以电子方式提交的大小为3kb的名称为“UCLA217_SL”的序列表的ASCII文本文件的内容以引用的方式整体并入本文。

政府资助的确认

本发明是在政府支持下根据美国国立卫生研究院授予的NS072606进行。政府享有本发明的某些权利。

本发明是在美国国防部USAMRMC CDMRP奖授予的批准号FSECSTS EMS#12339079的政府支持下完成进行。政府享有本发明的某些权利。

发明技术领域

本发明涉及物质组合物，包括抗体、探针、试剂盒和相关材料，以及其用于检测神经创伤、早期预测神经创伤的严重程度和结果、监测神经创伤的进展和治疗的用途，所述神经创伤包括创伤性脑损伤(TBI)、轻度TBI(脑震荡)和创伤性脊髓损伤(SCI)，以及所述神经创伤与慢性神经退行性疾病的区别。

发明背景

每年在美国170万人遭受TBI。每年发生介于160万与380万之间的通常未报告的脑震荡，从而使得TBI成为具有重要意义的无声流行病。美国急诊科每年对另外一百万名患者的脊髓损伤进行评估，其中其2％-3％患有脊髓损伤。由于不断发展的损伤进展，神经创伤患者的救生治疗决策需要快速诊断和重复精确的风险评估，因为脑创伤受害者的状况通常在TBI后每天变化。评估中度和重度创伤性脑损伤和脊髓损伤患者对于安全紧急护理、监测损伤演化以准备好对继发不良事件作出反应以及对于预测为神经创伤患者的恢复可能性的早期评估的结果至关重要。神经创伤患者评估受到患者之间的严重程度的广泛异质性的挑战。鉴别处于并发症风险的个体脑震荡受害者(这些是具有持续症状或阳性CAT扫描发现的轻度TBI患者)是紧急护理应答者以及运动和军事领域活动的优先事项。婴儿、儿童和青少年脑损伤构成全球儿童死亡和残疾的主要原因，但是诊断具有挑战性，因为TBI的病征和症状不存在或与常见的儿童疾病重叠。由于发育中大脑对CAT扫描的电离辐射更敏感，因此通过提供客观的生物标志物测试来减少不必要的CT扫描是必要的。除了青年之外，由于跌倒的原因，老年人也是TBI的常见目标群体，从而希望能将TBI生物标志物信号与慢性神经退行性标志物概况区分开。

对TBI受害者的诊断和监测对于评估脑干扰的严重程度以及准确地评估风险水平以用适当的预防性护理作出反应是至关重要的。对于重度TBI患者，及时外科手术干预可挽救生命。对于轻度TBI患者，鉴别处于发展慢性疼痛和认知或心理缺陷风险的脑震荡患者将有助于提供治疗选择、应对策略的指导并防止恢复脑部暴露于二次撞击。目前严重程度评估主要依赖于使用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)的昏迷深度和持续时间，昏迷深度和持续时间随着患者的进行性损伤过程每天改变并且受制于维持昏迷可能需要的药物(Iankova，2006)。轻度TBI通过无意识、认知或心理和疼痛症状的时间来评估，所述症状是主观的并可能受到动机的影响。神经影像学工具(尤其是高级模式)对于重症监护患者难以重复施用并且具有缺乏标准化的不同读出值，并非处处可用且对于轻度TBI和儿科患者使用有限。

测量替代化学生物标志物的血液水平可提供更简单、客观和更容易标准化的工具作为将TBI患者的风险和需求分类的诊断起点。神经创伤生物标志物应从受创伤的脑细胞急性释放，为脑和机械性创伤特异性的，容易通过血脑屏障并且在健康受试者中不显示或显示一致的低水平。

目前，对于为TBI患者的大多数的脑震荡患者，在临床使用中没有灵敏的、客观的、标准化的诊断测试，对于患有疑似TBI的儿科患者也没有。这些都是特别需要客观风险评估以防止使易受伤害的脑部处于遭受持久脑损伤风险的重复撞击的目标群体。重症监护病房头部创伤患者是另一个目标群体，所述患者可受益于用于监测、而不是或补充耗费时间和成本的成像的重复非侵入性血液样品分析，因为创伤进展因在可能需要知情干预的连续损伤后日期时二次恶化而众所周知。此外，仍然需要对脑损伤生物标志物的重复生物流体样品分析以确定短期急性后严重程度评估并确定对TBI患者施用的药物或其它治疗模式的功效。

发明概述