[发明专利]用于减少、或预防或逆转哺乳动物对象中皮肤色素沉着增加的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求了2015年4月6日提交的美国临时申请号62/143,597和2015年9月10日提交的申请号62/216,792的优先权，其申请的全部内容通过引用以其全部并入本文。

关于联邦赞助的研究或研发的声明

本发明在由国立卫生研究院/国立癌症研究所授予的CA163566下，和在由国立卫生研究院SPORE授予的CA174523下利用政府支持完成。政府在本发明中享有某些权利。

背景技术

人肤色在从暗褐色到淡粉色-白色色调的种类范围内。人的皮肤色素沉着主要进化以调节穿透皮肤的紫外线(UV)辐射的量，从而控制辐射的生化效应。影响人的实际肤色的最重要的物质是黑色素。

黑色素控制来自太阳的通过吸收穿透皮肤的UV辐射的量。虽然UV辐射可以帮助产生维生素D，但是过度地暴露于UV可能损害健康。黑色素在被称为黑素细胞的皮肤细胞内产生，并且是深色皮肤人的肤色的主要决定因素。产生的黑色素的量和类型二者由在不完全显性下起作用的多种基因控制。驻留在基底表皮(basal epidermis)中的黑素细胞通过合成黑色素(黑素生成)——一种被认为主要通过α-促黑激素(αMSH)调节的复杂过程——控制人肤色。αMSH肽由垂体中枢地分泌，并且响应于UV损伤由周围角质化细胞局部地分泌。αMSH结合至黑皮质素受体1(MC1R)——一种G蛋白偶联受体(GPCR)——激活腺苷酸环化酶，并且增加胞质cAMP。该二级信使激活下游转录事件的级联，导致黑色素合成需要的基因的表达。

黑素生成在被称为黑素体的小的膜结合包装内发生。当黑素体充满黑色素时，它们移动进入黑素细胞的细长臂，它们从这个地方被转移至角质化细胞。在正常条件下，黑素体覆盖角质化细胞的上部分并且保护它们免受遗传损伤。根据来自角质化细胞(keranocyte)的信号，一个黑素细胞供应黑色素至大约36个角质化细胞。它们还调节黑色素产生和黑素细胞的复制。人具有不同的肤色，这主要是因为它们的黑素细胞产生不同量和种类的黑色素。人肤色的遗传机制主要受到酪氨酸酶的调节，其形成皮肤、眼睛和头发色调(hair shade)的颜色。肤色的区别也归因于皮肤中黑素体的大小和分布的区别。

不管是生物种族(bioethnic)背景或者肤色如何，一些种类的不均匀色素沉着影响大多数人。皮肤与正常的相比可以显得更淡或更暗，或者根本缺乏色素沉着。可能存在斑点和不均匀区域，褐色至灰色变色的斑块(patch)，或雀斑。除了血液相关病症比如黄疸、胡萝卜素色素沉着、或银质沉着病之外，皮肤色素沉着紊乱通常由于身体产生太多或太少黑色素而发生。

在本领域中存在研发用于减少、或预防或逆转哺乳动物对象比如人中皮肤色素沉着增加的新型组合物和方法的需要。在非限制性实施方式中，这样的组合物和方法对于治疗或预防与着色过度相关联的皮肤紊乱或疾病将是有用的。在非限制性实施方式中，这样的组合物和方法对于治疗或预防与妊娠相关联的皮肤紊乱或疾病将是有用的。本发明满足了这种需要。

发明内容

本发明提供了一种化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体。本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括至少一种药学上可接受的运载体和本发明的至少一种化合物。本发明进一步提供了减少、或预防或逆转哺乳动物对象中皮肤色素沉着增加的方法。本发明进一步提供了用于减少、或预防或逆转哺乳动物对象中皮肤色素沉着增加的试剂盒。

在某些实施方式中，本发明的化合物或分子是

其中：R₁选自H和C₁-C₃烷基；R₂选自H和C₁-C₃烷基；键a是单或双键；R₃选自H和卤代。

在某些实施方式中，该化合物或分子，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体是G-15(rel-(3aS,4S,9bR)-4-(6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3a,4,5,9b-四氢-3H-环戊并[c]喹啉)。在其它实施方式中，该化合物或分子，或其盐、溶剂化物、互变异构体、对映异构体或非对映异构体不是G-15。