[发明专利]PGES‑1抑制三唑酮化合物的多晶型物

说明书

相关申请

本申请要求2015年6月12日提交的印度临时申请号2275/MUM/2015的权益，所述临时申请以引用方式整体并入本文。

技术领域

本申请涉及表现出mPGES-1酶抑制活性的三唑酮化合物的固态形式，具体地N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺，以及其制备方法。

背景技术

许多疾病或病症在它们的性质上是炎症性的。与炎性病状的现有治疗相关的主要问题之一是效力不足和/或副作用的流行。影响群体的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。炎症也是疼痛的一种常见原因。

酶环加氧酶(COX)将花生四烯酸转化成不稳定的中间体前列腺素H₂(PGH₂)，后者进一步被转化成其他前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前列环素和血栓素A₂。已知这些花生四烯酸代谢物具有显著的生理学和病理生理学活性，包括促炎症作用。COX酶以两种形式存在，一种在许多细胞和组织中组成性地表达(COX-1)，并且另一种在肥大细胞和组织中在炎症应答过程中由促炎症性刺激(诸如细胞因子)诱导(COX-2)。

在所有前列腺素代谢物中，尤其已知PGE₂为强促炎症介质，并且也已知其诱导发热和疼痛。因此，为了抑制PGE₂的形成，已经开发了众多药物，包括“NSAID”(非甾体抗炎药)和“昔布类”(选择性的COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用，由此减少PGE₂的形成。但是，抑制COX具有以下缺点：减少PGH₂的所有代谢物的形成，由此减小一些代谢物的有益特性。鉴于此，怀疑通过抑制COX而起作用的药物造成不利的生物学效应。例如，NSAID对COX的非选择性抑制可能产生胃肠副作用并影响血小板和肾功能。尽管昔布类对COX-2的选择性抑制会减轻此类胃肠副作用，但是被认为会产生心血管问题。

药理学方法、遗传学方法和中和抗体方法的组合证实了PGE₂在炎症中的重要性。因此，前列腺素E合酶(PGES)将PGH₂向PGE₂的转化可能代表传播炎症性刺激中的关键步骤。存在两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2)和一种细胞溶质前列腺素E合酶(cPGES)。mPGES-1在暴露于促炎症性刺激之后是可诱导的PGES。mPGES-1由炎症在周围神经系统和CNS中诱导，并且因此代表急性和慢性炎症性病症的靶标。PGE₂是一种主要的前列腺素类，从通过磷脂酶(PLA)释放的花生四烯酸产生，所述磷脂酶驱动炎症性过程。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶，环加氧酶)的作用转化成PGH₂，所述PGH₂是mPGES-1的底物，所述mPGES-1是将PGH₂转化成促炎症性PGH₂的末端酶。

能够抑制mPGES-1的作用并从而减少特定花生四烯酸代谢物PGE₂的形成的药剂在炎症的治疗中是有益的。此外，能够抑制在白三烯合成中涉及的蛋白的作用的药剂在哮喘和COPD的治疗中也是有益的。

在炎症性疼痛的动物模型中阻断PGE₂的形成使得炎症、疼痛和发热应答减轻(Kojima等人，The Journal of Immunology 2008,180,8361-6；Xu等人,The Journal of Pharmacology和Experimental Therapeutics 2008,326,754-63)。在腹部主动脉动脉瘤中，炎症导致结缔组织降解和平滑肌细胞凋亡，最终导致主动脉扩张和破裂。在缺少mPGES-1的动物中，已经证实了更慢的疾病进展和疾病严重程度(Wang等人,Circulation,2008,117,1302-1309)。