[发明专利]用于通过选择性减少免疫调节M2单核细胞治疗癌症及增强治疗性免疫力的方法和组合物

说明书

本公开提供了包含能够靶向M2细胞中的IGF‑1R表达的核酸的药物组合物。本公开还提供了用于通过靶向这些细胞中IGF‑1R的表达而选择性降低M2细胞的方法。本公开进一步提供了用于通过靶向患者的M2细胞中IGF‑1R的表达而治疗癌症并增强治疗的方法。当对其需要的受试者全身给予时，本发明的药物组合物是有效的。药物组合物的给予方便性有利于治疗并增强患者依从性。

技术领域

本公开涉及通过用针对胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的反义核酸靶向这些细胞以选择性降低M2细胞而治疗癌症并增强治疗性免疫力的方法和组合物。

相关申请的引证

本申请为了所有目的以其全部内容并入2015年4月10日提交的美国临时申请序列号62/145,758。

电子提交的文本文件的描述

此处电子提交的文本文件的内容通过引证以它们的全部内容结合于本文中：序列表的计算机可读格式副本(文件名：IMVX_002_01US_SeqList_ST25.txt，记录日期：2016年4月11日，文件大小12千字节)。

背景技术

单核细胞是源自骨髓中的骨髓祖细胞的一种白细胞。它们由此进入外周血流中，并随后迁移到组织中。在组织中，在暴露于局部生长因子、促炎性细胞因子和微生物化合物之后，单核细胞分化成巨噬细胞和树突状细胞。源自单核细胞前体的巨噬细胞会经历特异性分化成经典型极化的(M1)巨噬细胞和非经典型活化的(M2)巨噬细胞。通常，巨噬细胞在免疫系统中起三个主要作用。这些作用是吞噬作用、抗原呈递和细胞因子呈递。此外，某些类型的癌症(如例如，乳腺癌、星形细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、II型乳头状肾细胞癌、肺癌、胰腺癌、胆囊癌、直肠癌、神经胶质瘤，经典型霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和结肠直肠癌)在肿瘤内表现出升高的M2样巨噬细胞水平和外周中循环的类似M2单核细胞。尽管癌症疗法进展，但是这些癌症的预后仍然较差，并且使用常规治疗如例如化学疗法、外部束放射和短程放射疗法治疗这些癌症的尝试已经导致无进展生存期和总生存期的仅微小的改善。因此，本领域内仍需要获得用于这种癌症的新且改进的疗法。

发明内容

在一些方面中，本公开提供了包含有效量的胰岛素样生长因子1受体反义寡脱氧核苷酸(IGF-1R AS ODN)的药物组合物，其中将药物组合物给予在他们的循环、肿瘤微环境中具有M2细胞，或具有使未分化的单核细胞向M2细胞极化的血清的受试者，降低受试者中M2细胞的数量。

在其它方面中，本公开提供了用于选择性消除受试者中M2细胞的方法，包括向受试者全身给予有效量的药物组合物。

在其他实施方式中，本公开提供了通过降低M2细胞的数量而治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者全身给予有效量的药物组合物。

在其他实施方式中，本公开提供了用于增强受试者的免疫响应的方法，包括向受试者全身给予有效量的药物组合物。

附图说明

图1描绘了患有神经胶质瘤的患者外周中CD163+细胞的表达。该单核细胞的子集由肿瘤的存在引发，并且这个亚群由于其血管生成和免疫抑制性质而支持肿瘤生长和侵袭。神经胶质瘤等级与携带M2单核细胞标记的细胞的积累和活性相关。肿瘤中这种M2样CD163+巨噬细胞的群体和循环外周中的相似M2单核细胞的存在也破坏了任何促炎性抗肿瘤疫苗策略。a.描绘了反映WHO III级星形细胞瘤中CD14+细胞增加的流式细胞术。b.根据WHO等级比较CD163+细胞的水平的图示。与正常受试者或WHO II级星形细胞瘤相比，III级和IV级肿瘤显示出显著不同的PMBC中的单核细胞％。

图2描绘了根据细胞类型(图2a)和免疫型(图2b)的针对胰岛素样生长因子1受体(IFG-1R AS ODN)的标记的反义核酸的吸收。源自肿瘤的巨噬细胞(CD14+)和胶质瘤患者中匹配的血液样品急性吸收针对胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R AS ODN)的反义。