[发明专利]用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含铁碳水化合物复合物的药物组合物，其用于治疗或预防胎儿或婴儿的铁缺乏的方法中。

背景技术

孕育年龄的母体铁缺乏是世界范围内的一大挑战；例如，在发展中国家，估计有52％的妊娠女性是贫血的。在工业化国家，例如，在英国女性青少年中铁缺乏的患病率是21％。因此，开发药物铁产品的递送策略是至关重要的，以确保胎儿脑中足够的铁水平。

最近的研究显示，许多正在发育的中枢神经系统(CNS)过程在基本功能(如神经递质的合成和髓磷脂(myelin)的形成)上高度依赖于含铁的酶和蛋白质。因此，缺少足够的铁供应可能导致脑发育不足。在胚胎中，铁还被认为是神经元分裂以及由此的CNS正常发育所必需的。

在妊娠期间，母亲和胎儿二者对铁的需求增加，并且缺铁性贫血在妊娠后期最为常见。在来自美国的一项研究中，发现孕早期(first trimester)、孕中期(second trimester)和孕晚期(third trimester)中缺铁性贫血的发生率分别为2％、8％和27％(Scholl等人，Am J Clin Nutr 2005年5月，vol.81no.5，1218S-1222S)。

Betsy Lozoff在背景文章(Food and Nutrition Bulletin，vol.28，n.4，2007，S560-S571)中描述了缺铁性贫血对正在发育的脑的影响。啮齿动物模型的研究显示了，早期铁缺乏直接影响少突胶质细胞(oligodendrocyte)，其形成髓磷脂，即帮助加速神经传递的轴突周围的脂肪酸鞘。早期铁缺乏还改变脑细胞的代谢和形态。铁缺乏的大鼠的行为改变与CNS效应一致。从断奶开始的铁补充不可能逆转妊娠期/哺乳期啮齿动物模型中脑的变化，这指出对铁缺乏的更早干预的重要性。

如Betsy Lozoff等人The journal of Pediatrics，2013中公开的，婴儿期的慢性铁缺乏对成人期功能具有长期影响。在25岁时，33名在婴儿期患有慢性铁缺乏的受试者与铁疗法前后具有足够铁的89名受试者进行比较。结果显示，患有慢性铁缺乏的组中有高比例没有完成中学教育，没有接受进一步的教育或培训，并且是单身的。他们报告了较差的情绪健康以及更多的负面情绪和分离/脱离的感觉。

在随后的研究中，Betsy Lozoff等人The Journal of Nutrition 144：838-845，2014报道了婴儿期的铁补充有助于10岁时更适应的行为。6月龄时没有缺铁性贫血的婴儿在6-12月龄随机分配为铁补充或无添加的铁。10岁时，与无添加的铁的组相比，接受铁补充的组在失败后更加协作、自信、坚持，言语上是协调的以及直接和现实导向的，并且在受到称赞后更加努力。

铁缺乏还对其它金属(即，锌和铜)的代谢产生影响(Bastian等人，Journal of Endocrinology，vol.151，issue 8；Monnot等人，Toxicology and Applied Pharmacology，Volume 256，Issue 3，2011年11月1日，Pages 249-257；Oladiji 2003，Biokemistri 14(1)：75-81)。功能失调的锌信号传导与严重病症如心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病相关(Myers等人，Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2012(2012)，Article ID 173712，13pages)。此外，锌作为估计3000种人类蛋白质的辅助因子起作用。铜也是许多蛋白质的辅助因子，其中包括多巴胺β单加氧酶和超氧化物歧化酶-其对于CNS的正常功能是必不可少的。因此，这些金属代谢的任何中断是非常严重的。

虽然胚胎、胎儿和婴儿接受铁的重要性是已经确立的知识，但是胎儿和婴儿仍然患有缺铁性贫血。部分问题是口服铁的肠摄取低；在肠Caco-2细胞中观察到体外7种测试产物的铁摄取仅为30-40％(Zariwala等人，International Journal of Pharmaceutics，Vol.456，Issue 2，18November 2013，Pages 400-407)。当铁到达妊娠女性的循环时，其必须穿过血-胎盘屏障以到达胎儿的循环。为了到达脑，胎儿的血脑屏障是额外的挑战。与肠中的铁摄取相反-其主要通过二价金属转运蛋白1(DMT1)进行-在运铁蛋白受体介导的血-胎盘和血-脑屏障二者中都进行严格控制的主动运输。