[发明专利]用于治疗B细胞恶性肿瘤的赛度替尼

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. §119(e)要求2015年5月29日提交的美国临时申请62/168,530和2015年12月4日提交的美国临时申请62/263,582的权益，两者的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开一般涉及使用赛度替尼来治疗血液癌症，包括B细胞恶性肿瘤和复发性或难治性血液癌症的方法。

背景技术

造血和淋巴样组织的肿瘤或造血和淋巴样恶性肿瘤是影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤。由于那些要素都是通过循环系统和免疫系统两者而密切相关的，影响一者的疾病经常也会影响到其它要素，使得骨髓增生和淋巴增殖(以及因此白血病和淋巴瘤)密切相关，并且经常是重叠的问题。

血液恶性肿瘤可以源自两种主要的血细胞谱系之一：髓样细胞系和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、凝血细胞、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样系，而急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病是髓样起源的。

B细胞淋巴瘤是影响B细胞的淋巴瘤类型。淋巴瘤是淋巴结中的“血液癌症”。B细胞淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和大多数非霍奇金淋巴瘤两者。

滤泡性淋巴瘤(FL)是一类血液癌症。它是最常见的无痛性(缓慢生长)非霍奇金氏淋巴瘤，以及总体上是非霍奇金氏淋巴瘤的第二常见形式。它定义为具有至少部分滤泡模式的滤泡中心B细胞(中心细胞和中心母细胞)的淋巴瘤。

B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)(也称为慢性淋巴样白血病(CLL))是成人中最常见的白血病类型(一类白细胞癌症)。CLL影响B细胞淋巴细胞，所述B细胞淋巴细胞在骨髓中起源，在淋巴结中发展，并且通常通过产生抗体而抵抗感染。CLL是主要在淋巴结中呈现的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)(一类B细胞淋巴瘤)的一个阶段。认为CLL和SLL是相同的潜在疾病，仅具有不同的表观。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)是B细胞的癌症，所述B细胞是一类负责产生抗体的白细胞。弥漫性大B细胞淋巴瘤包括生物学和临床上多种多样的一组疾病，其中许多疾病不能通过明确限定且广泛接受的标准而彼此分开。

B细胞受体(BCR)介导的信号传导是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)发病机制必需的，并且靶向BCR信号传导复合物内的激酶的药物正在革新此疾病的治疗。

CLL治疗中采用的一些化学治疗剂包括靶向BTK的依鲁替尼(ibrutinib)(IMBRUVICA®)和靶向PI3Kδ的艾代拉利司(idelalisib)(ZYDELIG®)。然而，这些化合物抑制疾病并且通常不是治愈性的。此外，CLL患者可以通过BTK或下游信号传导蛋白中的突变或其它机制而对这些化学治疗剂形成抗性。

针对在CLL、SLL、DLBCL和FL的标准疗法上失败的患者的当前治疗选择是有限的。因此，需要针对血液恶性肿瘤的新疗法。

发明内容

本文提供了治疗有此需要的人类患者中的血液癌症或B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括对患者施用日剂量约10mg至约75mg的赛度替尼(cerdulatinib)或其药学上可接受的盐。

本文中还提供了用于治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供了治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中：

患者具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变；和

有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐是约30mg至约80mg日剂量的赛度替尼。

在一些实施方案中，血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。

在一些实施方案中，有需要的患者是由于许多原因而对血液癌症表现出药物抗性和/或复发的患者。例如，患者可以具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变。例如，患者可以具有del17p突变、P53突变、ATM突变、STAT突变、STAT 6突变、C481S STAT6突变、与NOTCH途径相关的突变、与Caderin途径相关的突变或其组合。根据一些实施方案，患者在P53、BTK和EP300全部中没有突变。