[发明专利]借助塞里班土单抗的组合治疗

说明书

相关申请

本申请要求2015年4月17日提交的美国临时申请第62/149,271号的权益，其内容在此以引用方式并入。

背景技术

非小细胞肺癌(NSCLC)

肺癌是在世界范围内癌症相关死亡的一个首要原因。单独在2014年估计存在诊断的224,410个新病例，占全部癌症诊断的大约13％。对于在2003年到2009年的时间段期间诊断的病例，1年和5年存活率分别为43％和17％(“美国癌症学会事实和数字2014(American Cancer Society Facts and Figures 2014)”)。超过80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且这些的几乎三分之二诊断为晚期。具有“第三代”药剂(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞宾(vinorelbine)或培美曲塞(pemetrexed))的基于铂的双重方案被认为是在世界范围内用于治疗晚期NSCLC的护理标准。然而，仅三分之一的接收此方案的患者在一线疗法期间达到目标应答，并且另外20％到30％实现疾病的稳定性。不利的是，几乎所有这类患者最终看出疾病进展。

当前对于NSCLC的治疗

当前批准用于治疗顽固性(复发性，即，第二线治疗)晚期NSCLC的三种药剂为多西他赛、培美曲塞和埃罗替尼。

多西他赛，商品名名称1,7β,10β-三羟基-9-氧代-5β,20-环氧基紫杉-11烯-2α,4,13α-三基4-乙酸2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯}为抗有丝分裂紫杉烷抗癌治疗剂，其通常经由在十个或更多个循环内每三周一小时输液投予。在NSCLC的第二线治疗中批准的多西他赛剂量为每3周一次在60分钟内静脉内75mg/m²。多西他赛应在塞里班土单抗(seribantumab)给药之前投予。

培美曲塞，商品名名称(2S)-2-{[4-[2-(2-氨基-4-氧代-1,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]氨基}戊二酸)，为当前批准用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的叶酸抗代谢产物。其通常在每个21天周期的第1天在10分钟内以500mg/m²的剂量静脉内投予。

卵巢癌

卵巢癌(包括上皮卵巢癌)为妇女的与癌症相关的死亡的首要原因，与原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤一样。因为卵巢癌在其早期相对无症状，所以通常得不到诊断直到疾病已达到晚期。用于晚期卵巢癌的标准治疗包括手术随后用基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂和赛特铂)，或用抗微管剂如太平洋紫杉醇的化疗。用于治疗卵巢癌的其它药物包括贝伐单抗、卡铂、环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨、奥拉帕尼和拓朴替康。虽然标准治疗通常成功，但是许多患者经历疾病的复发，通常伴随对基于铂的方案的耐受性的表达。

塞里班土单抗，抗ErbB3单克隆抗体治疗剂

塞里班土单抗(先前MM-121或Ab#6)为人类单克隆抗ErbB3IgG2；参见例如美国专利第7,846,440号；第8,691,771号和第8,961,966号；第8,895,001，美国专利公开第20110027291号、第20140127238号、第20140134170号，和第20140248280号)，以及国际公开第WO/2013/023043号、第WO/2013/138371号、第WO/2012/103341号，和美国专利申请第14/967,158号。

塞里班土单抗为高特异性地结合在人类ErbB3上的表位的重组型人类IgG2mAb。IgG2分子的完整四聚结构由通过链内和链间二硫键保持在一起的2个重链(每个445个氨基酸)和2个λ轻链(每个217个氨基酸)构成。氨基酸序列(参见下文)预测完好非糖基化单体IgG2的143kDa的分子量。糖基化分析展现塞里班土单抗的N-连接糖基化，预测其为完整的糖基化塞里班土单抗单体的分子量贡献大约2.9kDa。预测的完整的糖基化塞里班土单抗的分子量(146kDa)在实际分子量(如通过质谱法以实验方式测定)的0.2％内。塞里班土单抗的等电位点为大约8.6(如通过等电点聚焦电泳测定的主要同功异型物)。