[发明专利]CAR-T细胞的肝动脉灌注

说明书

本文中公开了用于治疗受试者肝转移的组合物和方法。所述方法包括肝动脉灌注(HAI)对肿瘤抗原，如癌胚抗原(CEA)具有高度特异性的嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR‑T)。所述HAI方法经过优化以使所述修饰细胞最大程度地暴露于所述转移性细胞，同时使健康细胞的暴露减到最少。所述方法包括共施用第二治疗剂，如IL‑2。

对相关应用程序的交叉引用

这项申请要求美国临时申请No.62/147793的利益,2015年4月15日提交,其内容全部纳入参考。

关于政府利益的声明

这项发明是由国家卫生研究院授予的合同K08CA160662政府支持的。政府在这项发明中有一定的权利。

对序列列表的引用

一个序列列表是通过EFS以电子方式提交的,其形式是2016年4月14日创建的文本文件,命名为0962010121SequenceListing.txt(14034字节),其中的内容通过引用完整地合并在这里。

技术领域

本文所述的主题涉及一种治疗肝相关癌症和经肝动脉输注基因修饰或嵌合抗原受体T细胞(例如,汽车t)表达受体蛋白的方法肿瘤特异性抗原,激活修饰T细胞的活性。

背景技术

肝转移(LM)是癌变的肿瘤,从身体的另一部分扩散到肝脏。大多数肝转移病例是由结肠癌或直肠癌形成的,约60至70％的人结直肠癌最终发展为肝癌。肝转移是胃肠道腺癌患者发病率和死亡率的重要原因。肝切除术已被认为是治疗切除肝转移的标准,但许多患者并不是肝转移的候选者。化疗不能治疗肝转移,造成大量未满足的临床需要。

肿瘤浸润淋巴细胞(直到)的研究表明,宿主T细胞对LM的反应是患者生存的重要相关性(Katz et al.,2013,Ann外科Oncol,20:946-955；Katz等al.,2010,HPB(牛津),12:674-683；Katz等al.,安外科Oncol,16:2524-2530；瓦格纳等al.,2008,安外科Oncol,15:2310-2317；特科特et al.,癌症免疫水库,2:530-537)。虽然那些对LM有效免疫应答的人往往有延长的生存期,但绝大多数的患者在内源性免疫衰竭的情况下屈服于他们的疾病。肝内环境的免疫抑制性(康托等al.,1967,自然,215:744-745；Katz等al.,2005,Hepatol,42:293-300；Katz等al.,2004,J免疫,173:230-235；Katz et al.,2011,J免疫,187:1150-1156)可以促进LM的发展,并有助于侵袭性疾病生物学。

因此,需要有治疗策略,以促进宿主或提供免疫反应的存在肝转移。鉴于强健的肝脏对反应的良好影响和肝内间隙的内在抑制性,为治疗LM提供高度特异的immunoresponsive细胞是一种合理的方法。本文介绍了抗CEA汽车的肝动脉灌注(海)的组成和方法,既能限制肝外毒性,又能优化治疗肝脏转移瘤的效果。

发明内容

下面所描述和说明的以下方面和实施例是示范性的,而且是不受限制的。

在一个方面,一个治疗肝转移的方法在一个被诊断为肝转移的主题提供,包括注入到主体的肝动脉的成分组成一个immunoresponsive细胞,表达一个嵌合抗原t细胞受体蛋白(汽车),其中嵌合t细胞受体蛋白结合到一个抗原表达的转移肝细胞。

在一些实施例中,表达汽车的immunoresponsive细胞由t细胞、造血干细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤t细胞、B细胞和细胞谱系细胞组成的组中选择。在特定实施例中,immunoresponsive单元格是T单元格。