[发明专利]炎症、癌症、自身免疫和其它病症中CCL5配体结合CCR5受体的抑制作用和CCR5/CCL5轴信号传导的改变

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年6月23日提交的美国临时专利申请No.62/183,335的优先权，其内容完全并入本文。

发明领域

本发明涉及CCR5受体的竞争性抑制剂和这类竞争性抑制剂,比如表达RANTES(CCL5)、MIP1-α(CCL3)和MIP1-β(CCL4)拮抗剂活性的CCL5配体/CCR5受体轴的单克隆抗体(包括但不限于，PRO 140)、其片段或亚基、蛋白质、小分子或上述任何的缀合物在以下领域中的应用，所述领域是移植(包括移植物抗宿主病(GvHD))、自身免疫性疾病(多发性硬化症(MS)、红斑狼疮、牛皮癣、肝病、克罗恩氏病、炎性肠病等)、感染原、慢性炎症、和癌症(包括但不限于乳腺癌、前列腺癌)等。本发明的竞争性抑制剂可以用于抑制、中断、阻断、缓解、减弱、减缓以下的进程、或治疗与GvHD、自身免疫性疾病、感染原、慢性炎症和癌症相关的炎症或各种其他CCR5/CCL5轴信号传导依赖性下游活动。

考虑用于本发明的竞争性抑制剂可以具有或不具有CCL5配体/CCR5受体轴激动剂活性。然而，应当注意的是，本发明人已经确定PRO 140没有被表明具有CCL5配体/CCR5受体轴激动剂活性。因此，PRO 140或其片段、部分或衍生物可能对这个发明是特别有用的。

背景

响应于创伤、化学或物理损伤、自身免疫性应答、感染原、癌症等，可能发生炎症。炎症是先天免疫的一个重要组成部分，对于启动适应性免疫和对于免疫应答效应期(effecter phase)是必要的。可溶性介质如趋化因子显示出在驱动炎症的各种组分，尤其是白细胞流入中起重要作用。

趋化因子与在许多细胞类型上表达的它们的受体结合，所述细胞类型包括例如白细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和实质细胞。通过控制基底和炎性环境中的细胞募集和活化，趋化因子在白细胞生物学中起重要作用。此外，因为趋化因子受体在其他细胞类型上表达，趋化因子具有多种其他作用，包括血管生成、组织和血管重塑、病原体消除、抗原呈递、白细胞活化和存活、慢性炎症、组织修复/愈合、纤维化、胚胎发生、肿瘤发生等。

CCL5(C-C趋化因子配体5)，还被称为调控活化和正常T细胞表达和分泌(RANTES)的一种炎症趋化因子，在这些免疫机制中起重要作用。CCL5作为T-细胞迁移至炎症部位的关键性调节剂，指导T细胞迁移至受损或感染部位。CCL5还调节T细胞的分化。趋化因子的许多生物学效应是由它们与细胞表面的趋化因子受体的相互作用而介导的。在本发明中，对于CCL5最相关的已知受体是CCR5受体；然而，CCR1和CCR3也是已知的CCL5受体，CCR4和CD44是辅助受体。Tamamis et al.,Elucidating a Key Anti-HIV-1 and Cancer-Associated Axis:The Structure of CCL5(Rantes)in Complex with CCR5,SCIENTIFIC REPORTS；4:5447(2014)。

长期以来，炎症趋化因子主要被当作免疫和炎症不可缺少的“守门员”。然而，最近的研究表明，例如，癌细胞破坏了正常的趋化因子系统，这些分子及它们的受体以非常不同的方式成为肿瘤微环境的重要组成而发挥肿瘤促进作用。尽管在一些血液恶性肿瘤、淋巴瘤和大量的实体瘤中已经检测到CCR5受体和CCL5配体，但是关于CCL5配体/CCR5受体轴作用的广泛研究仅仅在有限数量的癌症中进行。Aldinucci et al.，The Inflammatory chemokine CCL5 and Cancer Progression，MEDIATORS OF INFLAMMATION，vol.2014，article ID 292376，12 pages。

CCR5受体是C-C趋化因子G偶联蛋白受体，其在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞亚群等上表达。CCR5受体以蛇形方式跨越细胞质膜7次。细胞外部分代表HIV抑制性mAb的潜在靶点，并且包含1个氨基末端结构域(Nt)和3个细胞外环(ECL1、ECL2和ECL3)。CCR5的细胞外部分仅包含分布在四个结构域上的90个氨基酸。这些结构域中最大的是在Nt和ECL2上，每个约30个氨基酸。Olson et al.，CCR5 Monoclonal Antibodies for HIV-1 Therapy,CURR.OPIN.HIV AIDS,March；4(2):104-111(2009)。