[发明专利]包含癌症干性抑制剂的组合物和用于治疗癌症的免疫治疗剂

说明书

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2015年6月3日提交的美国临时专利申请号62/170,498和2015年9月25日提交的美国临时专利申请号62/233,081的优先权益。

本文公开治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的选自以下的至少一种第一化合物：癌症干性抑制剂(cancer stemness inhibitor)、其前药、其衍生物、前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂合物；和治疗有效量的选自以下的至少一种第二化合物：免疫治疗剂、其前药、其衍生物、前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂合物。

在某些实施方案中，选自癌症干性抑制剂的至少一种第一化合物是选自以下的至少一种式A化合物：具有式A的化合物、

其前药、其衍生物、前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂合物。

在某些实施方案中，选自免疫治疗剂的至少一种第二化合物是至少一种免疫检查点调节剂。在某些实施方案中，选自免疫治疗剂的至少一种第二化合物是至少一种免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)。在某些实施方案中，至少一种免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗(durvalumab)、兰罗利珠单抗(lambrolizumab)(MK3475)和曲美利木单抗(tremelimumab)。在某些实施方案中，至少一种免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)选自纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。

美国国家癌症研究所估计，在美国将确诊1,685,210个新的癌症病例，2016年将有595,690人死于该病。预计最常见的癌症是乳腺癌、肺癌和支气管癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌、膀胱癌、皮肤黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、肾和肾盂癌、白血病、子宫内膜癌和胰腺癌。虽然在通过手术、放射疗法和化学疗法来治疗某些形式的癌症方面取得了进展，但许多类型的癌症基本上是不能治愈的。即使当可获得针对特定癌症的有效治疗时，治疗的副作用也会对患者的生活质量产生显著的不利影响。

大部分常规化疗剂具有毒性和有限功效，尤其是对于患有晚期实体肿瘤的患者。常规的化疗剂对健康的非癌细胞以及癌细胞均造成细胞毒性。这些化疗化合物的治疗指数(即疗法区分癌性细胞和正常细胞的能力的量度)可能非常低。通常，化疗药物能够有效杀死癌细胞的剂量也将杀死正常细胞，尤其是发生频繁细胞分裂的那些正常细胞(诸如上皮细胞和骨髓细胞)。当正常细胞经受化学疗法时，常常出现副作用，诸如脱发、导致贫血和免疫缺陷的抑制血细胞生成，以及恶心。根据患者的一般健康状况，此类副作用可同时妨碍化学疗法的施用，或至少对癌症患者造成明显不舒适感，这降低了他们的生活质量。即使对化学疗法作出响应的癌症患者伴有肿瘤消退，但是在对化学疗法产生初始响应之后，癌症常常迅速再发、进展，并且通过转移进行扩散。这类复发性癌症通常对于额外的化疗治疗是非常难治的。如下文所论述，认为在传统的化学疗法后观察到的这种快速肿瘤复发性和抗性是由癌症干细胞(CSC)或具有高干性(stemness)的癌细胞(高干性癌细胞)所引起的。

认为CSC具有至少下述四个特性：

1.干性-如本文所用，干性意指干细胞群体自我更新并转化成癌细胞的能力(Gupta PB等人,Nat,Med.2009；15(9):1010-1012)。虽然CSC只占肿瘤中的总癌细胞群体的较小百分比(Clarke MF,Biol.Blood Marrow Transplant.2009；11(2suppl.2):14-16)，但是其产生构成大部分肿瘤的分化癌细胞的异质谱系(参见Gupta等人2009)。此外，CSC具有通过转移来扩散至身体中的其他位点的能力，在这些位点处，它们催化新的肿瘤的生长(Jordan CT等人N.Engl.J.Med.2006；355(12):1253-1261)。