[发明专利]突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1 R132H的抑制剂

说明书

本发明涉及加合物(2E)‑丁‑2‑烯二酸‑3‑(2‑{[4‑(三氟甲氧基)苯基]氨基}‑1‑[(1R,5R)‑3,3,5‑三甲基环己基]‑1H‑苯并咪唑‑‑基)丙酸(1:4)，制备该加合物的方法，包含该加合物的药物组合物以及该加合物用于制备治疗疾病的药物的用途。

本发明涉及加合物(2E)-丁-2-烯二酸- 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)，制备该加合物的方法，包含该加合物的药物组合物以及该加合物用于制备治疗疾病的药物的用途。

介绍

3-(2-苯氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸作为突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1 R132H的抑制剂公开于公布的说明书WO2015/121210(A1)中。

IDH1 R132H参与多种细胞过程，例如柠檬酸循环、脂质代谢、修复过程如组蛋白甲基化和DNA甲基化(Prensner, J.R., and Chinnaiyan, A.M.: Metabolism unhinged:IDH mutations in cancer, Nature Medicine 2011, 17, 291-293)。IDH1突变的抑制代表了治疗肿瘤的有希望的疗法。

基于现有技术，目的在于提供突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1 R132H的高度有效的抑制剂，其可用于治疗人体和/或动物体的疾病，特别是用于治疗肿瘤。

本发明的描述

本发明涉及(2E)-丁-2-烯二酸- 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)，在下文中也称为加合物或根据本发明的加合物。

其采用包含一个富马酸分子比四个3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5- 三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸分子的加合物的形式。

各组分的结构式如下所示:

3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸

(2E)-丁-2-烯二酸(富马酸)

已经令人惊讶地发现，该加合物与游离的3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸相比具有更高的生物利用度。

与此同时，X-射线晶体学的研究已经能够表明该加合物是盐，即其由质子从富马酸转移到3-(2-苯氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸而得到。

该加合物优选以结晶形式存在。

本发明还涉及(2E)-丁-2-烯二酸- 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)的结晶形式，其特征在于在以下2θ角的X射线衍射图中的最大值:5.4、6.8、10.2、10.3、10.8、11.1、16.8、21.6。

本发明还涉及(2E)-丁-2-烯二酸- 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)的结晶形式，其特征在于在以下波数的拉曼光谱中的最大值(值的单位为cm^-1):