[发明专利]用于治疗癌症的方法

说明书

本文公开了在具有耐药性雌激素受体α阳性癌症或突变型雌激素受体α阳性癌症的受试者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法。该方法需要向受试者施用治疗有效量的、具有以下结构的RAD1901或其盐或其溶剂化物：

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年4月29日提交的美国临时申请第62/154,699号、2015年4月30日提交的美国临时申请第62/155,451号、2015年11月6日提交的美国临时申请第62/252,085号、2015年12月10日提交的美国临时申请第62/265,696号、2015年5月7日提交的美国临时申请第62/158,469号、2015年11月9日提交的美国临时申请第62/252,916号、2015年12月10日提交的美国临时申请第62/265,774号、2015年7月15日提交的美国临时申请第62/192,940号、2015年12月10日提交的美国临时申请第62/265,658号、2016年4月15日提交的美国临时申请第62/323,572号、2015年7月15日提交的美国临时申请第62/192,944号、2015年12月10日提交的美国临时申请第62/265,663号以及2016年4月15日提交的美国临时申请第号62/323,576号的权益；所有这些申请均通过引用以其全文并入本文。

背景技术

基于三种受体：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)的表达，将乳腺癌分为三种亚型。在许多乳腺癌患者体内发现了ER的过度表达。ER阳性(ER+)乳腺癌占所有乳腺癌的三分之二。除乳腺癌之外，雌激素和ER与例如卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌有关。

ER可以被雌激素激活并转移到细胞核中以结合DNA，由此调节几种基因的活性。参见例如Marino等人的“Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact GeneTranscription”(Curr.Genomics 7(8):497-508(2006))；和Heldring等人的“EstrogenReceptors:How Do They Signal and What Are Their Targets”(Physiol.Rev.87(3):905-931(2007))。

在ER阳性乳腺癌的治疗中，之前已经在使用或者正在开发抑制雌激素产生的药剂(例如芳香酶抑制剂(AI，例如来曲唑、阿那曲唑和阿诺新))、或者直接阻断ER活性的那些药剂(例如选择性雌激素受体调节剂(SERM，例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿佐昔芬、米泼昔芬、左美洛昔芬、和EM-652(SCH 57068))以及选择性雌激素受体降解剂(SERD，例如氟维司群、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182782和AZD9496)。

经常使用SERM和AI作为ER阳性乳腺癌的一线辅助系统治疗。目前使用他莫昔芬用于绝经前和绝经后妇女的早期和晚期ER阳性乳腺癌。然而，他莫昔芬可能具有严重的副作用，例如血凝和中风。他莫昔芬可能在绝经前妇女中引起骨质疏松，但是它可以预防绝经后妇女的骨质流失。由于他莫昔芬对子宫内膜具有部分激动剂的作用，其还增加罹患子宫内膜癌的风险。

AI通过阻断芳香酶的活性(其将体内的雄激素转化为雌激素)来抑制外周组织中的雌激素产生。然而，AI不能阻止卵巢制造雌激素。因此，AI主要用于治疗绝经后的妇女。此外，由于AI比他莫昔芬有效得多且产生较少的严重副作用，所以AI也可以用于治疗卵巢功能受抑制的绝经前妇女。参见例如Francis等人的“Adjuvant Ovarian Suppression inPremenopausal Breast Cancer”(N.Engl.J.Med.,372:436-446(2015))。