[发明专利]用封装的可诱导的脉络丛细胞治疗CNS疾病

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2015年5月15日提交的美国第62/162,390号临时申请的权益，将该申请通过引用整体并入本文。

背景

技术领域

本申请一般地涉及包括神经退行性疾病在内的神经疾病和病症的治疗。更具体地，描述了关于包含半透性胶囊的中枢神经系统(CNS)植入物的组合物和方法，所述半透性胶囊含有令人惊讶地长期存活的异种脉络丛(CP)细胞，其可以出乎意料地被诱导产生水平改变的(例如，以统计学显著的方式增加或降低)脑脊髓液(CSF)组分，对于某些实施方案，其会是增加水平的特定CSF组分。胶囊是非免疫原性，以使局部炎症反应最小化，并避免对辅助性免疫抑制疗法的需求。

相关技术描述

神经系统的疾病和病症呈现出重大的医学、社会和经济挑战，对其而言，有效的救济方法仍然难以找到。神经退行性疾病通常与老化相关，并且可以表征为来自中枢神经系统(CNS)和/或周围神经系统(PNS)的神经元细胞的进行性丧失，通常伴随着抑郁症或痴呆以及记忆、运动技能、认知技能和感觉能力中的一种或多种的退化或丧失，以及其它神经功能缺陷(Suksuphew等人，2015World J.Stem Cells 7:502；Schadt等人，2014Front.Pharmacol.5:252)。阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、精神分裂症和其它神经系统疾病由于增长的发病率和增加的对医疗卫生费用的影响已经成为社会负担。

疾病相关的神经系统细胞退化可以导致具有有害后果的受损的神经系统功能，所述神经系统细胞在健康个体中是正常神经系统维持和活性的重要贡献者。例如，分泌重要的生物活性分子(如生长因子、分化因子、组织修复因子、神经递质、解毒蛋白、蛋白伴侣等)的神经系统细胞的损伤或丧失可以导致破坏性的疾病，如帕金森病、阿尔兹海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)以及其它病况。当丧失的细胞的正常功能包括生理学状态的稳态维持或对改变的生理学诱因的合适应答，则仅试图以非调节的方式恢复患者中多种消耗的因子中的一种或少数几种的治疗策略通常是失败的。相反地，有效的疾病改善疗法应当包括在生理学浓度下并且以生物学应答的调控的方式，持续调节通常由这些细胞分泌的所有因子的供应。

因此，治疗神经退行性变的最近的可选方法包括将可以恢复、修复或者功能性替代损伤细胞的有活性的治疗性细胞引入CNS。通过此类方法，认为补充的细胞可以灵活以及多效地应答由局部环境提供的环境诱因，例如通过随着CNS细胞和组织生长、分化、修复和/或重塑的发生，它们的基因表达和蛋白分泌特性的定量和/或定性改变的进展。此类CNS细胞替代疗法包括试图直接用原初效应细胞替代由于疾病而丧失的细胞，例如用一旦移植入患有帕金森病的患者中则可以分化为产生多巴胺的神经元的胎儿中脑组织移植物(Kordower等人，1995N Engl J Med.332(17):1118；Lindvall,1998Mov Disord.13Suppl 1:83；Roitberg等人，2004Neurol Res.26(4):355；Kefalopoulou等人，2014JAMA Neurol.71(1):83；Bega等人，2014JAMA 311(6):617)。

与直接CNS细胞替代疗法不同，其它近期鉴定的替代疗法关注向损伤的CNS组织位点提供能够间接改善CNS缺乏的细胞。例如，鉴于这些特化的CNS细胞在CSF产生中的公认的作用，脉络丛(CP)细胞已经吸引了特别的关注(例如，Damkier等人，2013Physiol.Rev.93:1847)。脉络丛(CP)是脑室内特化的上皮组织。如通过来自多种小动物和非人的灵长类疾病模型研究的行为改善和组织学数据所证实的，其关键功能之一是分泌提供神经营养性、神经保护性和神经恢复性因子的脑脊髓液(CSF)(Redzic等人，2005Curr Top Dev Biol.71:1；Borlongan等人，2004Stroke35(9):2206；Emerich等人，2006Neurobiol Dis.23(2):471；Borlongan等人，2008Cell Transplant 16(10):987；Luo等人，2013J Parkinsons Dis.3(3):275)。