[发明专利]改善水不溶性或微水溶性药物的水溶性的方法

说明书

增加水不溶性或微水溶性疏水有机化合物在水性溶剂中的溶解度的方法，包括：将选自七叶皂苷、甘草甜素和皂树提取物的皂苷组分以足以引发胶束形成的量加入到水性溶剂中，其中在第一步骤中将疏水有机化合物预先溶解在有机溶剂中，于是在第二步骤中将包含预先溶解的化合物的有机溶剂混入水性溶剂中；于是至少一部分不溶性或微溶性疏水有机化合物得到增溶并溶解在水性溶剂中，产生其中所溶解的所述有机化合物的浓度增加的水性组合物。本发明还涉及药物或化妆品组合物，其包含以大幅增加的浓度溶解在水性溶剂中的水不溶性或微水溶性有机化合物。

技术领域

本申请主要在有机化学领域中，并且涉及显著增加水不溶性或微水溶性有机化合物，特别是治疗或美容上有用的药物或试剂在水性溶剂中的溶解度的方法。本申请还涉及包含增加浓度的溶解的水不溶性或微溶性有治疗或美容价值的有机化合物的水性药物或化妆品组合物。

背景技术

在活性药剂或药物需要具有全身生物利用度的大多数情况下，它应该易于溶于哺乳动物体液中。由于这些液体是以水为基础的，生理活性有机化合物的水溶性差一直是并且仍然是药物研发者的挑战性问题。

类固醇构成一类突出且重要的生理活性和治疗重要化合物，其水溶性是如此的差以至于将它们分类在脂质中。通常将类固醇重新配制成新药制剂，其主要用于治疗可导致或多或少严重的病理性呼吸、皮肤病或眼科症状的激素失衡或炎性病症。因此，药物研发者已经寻求合适的方法来改善低溶解性类固醇向皮肤、粘膜组织或体循环的递送。作为其结果，已经提出并实施了几种实际的解决方案。

丙二醇已被用作各种医学感兴趣的类固醇、特别是用于抗炎类固醇的增溶剂。加拿大专利1,119,957公开了氢化可的松在微酸性pH下的丙二醇水溶液中的溶液，其中丙二醇以组合物的15重量％-50重量％的浓度提供，类固醇以组合物的0.025重量％-0.4重量％的浓度提供。

聚乙二醇(PEG)也已与丙二醇一起使用以产生用于类固醇的溶剂。欧洲专利EP246652教导了氟尼缩松(flunisolide)和倍氯米松(beclomethasone)在鼻喷雾制剂中的浓度为每体积组合物的0.05重量％。美国专利4,868,170公开了在含有62-70重量％的PEG(分子量350-500道尔顿)加10-20重量％的丙二醇和15-25重量％的水的载体体系中含有浓度至多0.15重量％的替泼尼旦(tipredane)(水溶解度小于0.2mg/l的类固醇)的洗液。国际专利申请WO 2006/029013要求保护丙二醇(通常2.5-15重量％)和碳酸亚丙酯(通常2.5-7.5重量％)的组合以增加以至多0.1重量％的浓度存在的雄甾烷、特别是丙酸氟替卡松的局部制剂中的类固醇浓度。

已经发现异山梨醇二甲醚当加入到包含丙二醇、聚乙二醇和水的溶剂体系中时增强泼尼松、地塞米松和泼尼松龙的溶解度，每种药物的最大溶解度在或接近1：2的异山梨醇二甲醚/水或异山梨醇二甲醚/丙二醇浓度比，意味着需要高浓度的异山梨醇二甲醚。

大多数用于包括上面提到的那些的类固醇的溶剂体系可能适用于外皮的皮肤病学应用，但不足以满足口服或粘膜递送类固醇在各种治疗应用、特别是在治疗呼吸道或眼睛的炎症中的要求。原因在于类固醇的有效水性浓度对于预期目的而言远非最佳，和/或溶液的粘度太高而不能方便地施用，例如将非常小的液滴喷入鼻中。而且，高度粘稠的组合物可能在人的鼻中产生粘性感，这通常被认为是不舒服的。更糟的是，高度粘稠的眼药水可能会影响视力。另外，在粘性溶剂或载体体系中产生精细分散的混悬液或乳液所需的剧烈机械搅拌所产生的剪切应力可能对同时存在于溶剂或载体体系中的高分子量化合物有害，所述高分子量化合物作为佐剂或添加剂，例如卡拉胶。最后，这些制剂中的许多通常会遇到稳定性问题，因为类固醇在长期储存后倾向于沉淀。

一般而言，粘膜组织是非常敏感的，并且即使使用耐受性良好的化合物也容易发生不期望的副作用。例如，即使将纯净水施用于鼻中也会引起打喷嚏和感冒症状。因此，开发适用于粘膜施用的水不溶性化合物的水性制剂的选择是有限的。