[发明专利]用于治疗或预防肺高血压的组合物和方法

说明书

发明领域

本公开内容涉及治疗或预防肺高血压的方法。具体而言，本公开内容涉及骨形态形成蛋白受体II型(BMPR2)的调节剂、其药物制剂及其单独或与一种或多种另外的药物组合治疗和/或预防各种疾病的用途，其中骨形态形成蛋白(BMP)的浓度的增加可能是需要的。

背景

肺高血压(PH)指一种以肺动脉压持续升高为特征的疾病。一般来说，具有等于或大于25 mm Hg的平均肺动脉压伴有等于或少于15 mm Hg的肺毛细血管或左心房压的患者的特征为患有PH或有PH的症状。这些参数可在静止受试者中通过右心导管插入术测量。

世界卫生组织(WHO)已根据已知的原因将肺高血压分组。WHO I组包括患有肺动脉高血压(PAH)的患者，包括患有以下的那些的患者：特发性PAH；家族性PAH，和相关的PAH，其与某些病况有关，包括结缔组织疾病、先天性体-肺分流(congenital systemic-to-pulmonary-shunts)、门脉高压、HIV感染、药物和毒素、糖原贮积病、戈谢病(Gaucher’s disease)、遗传性出血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性病症、脾切除术等；与显著的静脉或毛细血管受累相关的PAH；和新生儿的持续肺高血压。WHO II组包括患有肺静脉高压的患者。WHO III组包括患有与低氧血症相关的肺高血压的患者。WHO IV组包括患有由于慢性血栓性疾病、栓塞性疾病或二者所致的肺高血压的患者。最后，WHO V组包括患有因各种其它病况所致的肺高血压的患者。

纽约心脏病协会(New York Heart Association) (NYHA)将肺动脉高血压根据他们的运动能力和症状进一步分类为各功能组。NYHA功能类别(FC) I包括患有PAH但没有身体活动的限制的患者。FC II包括患有导致身体活动轻微受限的PAH的患者。FC III包括患有导致身体活动显著受限的PAH的患者。FC IV包括不能从事身体活动且不表现出症状的PAH患者。

PAH是一种严重的、进行性和威胁生命的肺血管疾病，其特征为血管收缩和肺动脉壁中的平滑肌细胞的异常增殖。肺部血管的严重收缩导致极高的肺动脉压。这些高压使得心脏难以泵送血液通过肺以充氧。当心脏尽力对抗这些高压泵送时，患有PAH的患者遭受呼吸极其短促。PAH患者通常发生肺血管阻力(PVR)的显著增加和肺动脉压(PAP)的持续升高，这最终导致右心室衰竭和死亡。诊断患有PAH的患者具有差的预后和受损的生活质量，如果不治疗，从诊断时起平均期望寿命为2-5年。

PAH包括特发性肺动脉高血压；家族性肺动脉高血压；结缔组织疾病((如局部皮肤系统性硬化症(CREST综合征)、弥漫性硬皮病、系统性红斑狼疮、混合型结缔组织疾病，和其它不太常见的疾病)、门脉高压、先天性左-右心脏内分流术，和人免疫缺陷病毒感染)的背景下的肺动脉高血压；和新生儿的持续性肺高血压。

对于肺高血压的目前的疗法是不满意的。这些通常包括钙通道拮抗剂、前列环素、前列环素受体(IP受体)激动剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5 (PDE5)抑制剂，和长期抗凝血剂疗法。然而，每种治疗具有局限性和副作用。重要的是，目前的治疗方法主要提供症状的缓解和预后的某些改善。此外，目前的疗法具有不需要的副作用或者不方便的药物给药途径。因此，需要用于治疗或预防肺高血压的新疗法。

概述

本发明提供用于治疗肺高血压，特别是肺动脉高血压的组合物和方法。

在一个方面，本发明描述一种在有需要的患者中治疗或预防肺高血压的方法，该方法包括给予患有肺高血压或与其相关的病况的患者治疗有效量的增加BMPR2信号传导的化合物(BMPR2激活剂)。受试者可以是哺乳动物，例如人。BMPR2激活剂可以是子囊霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物或前药。

在另一方面，本发明描述了一种在有需要的患者中治疗或预防肺高血压的方法，该方法包括给予患有肺动脉高血压或与其相关的病况的患者治疗有效量的子囊霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物或前药。

在另一方面，本发明描述一种在有需要的患者中治疗或预防肺高血压的方法，该方法包括给予患有肺动脉高血压的患者治疗有效量的增加BMPR2信号传导的化合物(BMPR2激活剂)。BMPR2激活剂被给予以提高运动能力，延迟临床恶化，或其组合。

本发明的这些和其它方面在参考了以下详细描述后，将变得显而易见。

附图简述