[发明专利]包含抗体-倍癌霉素药物缀合物的组合物

说明书

本发明涉及包含抗体‑倍癌霉素药物缀合物的冻干组合物。

技术领域

本发明涉及包含抗体-倍癌霉素(duocarmycin)药物缀合物的冻干组合物及其重构水溶液。

背景技术

倍癌霉素是在1988年从链霉菌(Streptomyces sp.)分离的毒素。这些DNA结合和烷化剂在体外表现出强效的细胞毒性。然而，其在癌症治疗中的应用由于其在体内具有产生小治疗指数的不利副作用而受到限制。

抗肿瘤剂的治疗指数可通过将其并入抗体-药物缀合物(antibody-drugconjugate，ADC)中来提高。通过使药物经由可切割或不可切割的接头(接头药物)与抗体缀合而获得ADC。

目前，有两种ADC(即，维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)和曲妥珠单抗emtansine(trastuzumab emtansine))市售，并且超过30种ADC处于不同的临床开发阶段。关于ADC的开发促使对开发倍癌霉素并且特别是倍癌霉素衍生物作为ADC中药物重新产生兴趣。在本申请中将这些ADC称为抗体-倍癌霉素药物缀合物或倍癌霉素衍生ADC。

目前有两种倍癌霉素衍生ADC处于临床开发中：即，SYD985(NCT02277717(2014)；赞助商：Synthon Biopharmaceuticals)和MDX-1203(NCT00944905(2009)；赞助商：Bristol-Myers Squibb)。

与裸(单克隆)抗体相比，ADC具有不同的物理化学特性；因此适合于单克隆抗体的常规药物配方并不同等地适合于ADC。大多数接头药物，尤其是包含倍癌霉素衍生物的那些，在水中具有低溶解度。当使这些接头药物与抗体缀合时，与裸抗体相比所得缀合物的疏水性增加，从而降低ADC在水溶液中的胶体稳定性。与不同抗体之间疏水性的变化相比，接头药物缀合后的疏水性增加是明显的。这对药物制剂的开发造成困难。不仅接头药物的类型而且每个抗体的接头药物数目(药物-抗体比(Drug-to-Antibody Ratio)，DAR)以及接头药物与抗体缀合的位点都影响ADC的物理化学性质。与裸抗体相比，对应的ADC倾向于更易聚集。此外，DAR越高，在溶液中聚集的倾向越高。

另外，为了确保接头药物的化学稳定性，尤其是在可切割接头的情况下，ADC制剂必须符合不同于裸抗体本身的稳定性所需的那些要求的要求。由于每种接头药物具有不同的化学稳定性和疏水性，因此每种ADC都是独特的并且需要专用的定制组成。

为了具有足够的保存期(shelflife)，蛋白质衍生药物常常作为用于用水重构的冻干粉末市售。为了获得冻干粉末，采用冻干或冷冻-干燥过程。这种冻干过程具有三个阶段：即冷冻，初级干燥和次级干燥。以使得产品温度保持在低于组合物的塌陷温度(collapse temperature)以防止块状物(cake)物理性塌陷的方式选择初级干燥条件。可使用冷冻-干燥显微术来确定组合物的塌陷温度。在低于组合物的玻璃化转变温度(glasstransition temperature，Tg)下进行次级干燥，所述温度通常通过差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)确定。

在可开始冻干过程之前，需要以合适的制剂提供活性药物成分。在ADC制剂的情况下，通常用适合于冻干的制剂更换纯化制剂，即提供冻干前溶液。冻干前溶液需要满足几个要求：即其应使ADC完全溶解；在冻干前溶液中，在冻干期间通常存在的不同条件(例如温度)下在一定时间段内ADC应胶体上和化学上稳定；过程时间应是可接受的；并且ADC应在所得冻干组合物(通常称为冻干粉末或块状物)中是稳定的。该块状物应具有可接受的外观。另外，冻干组合物应是易重构的。

通常，冻干蛋白质制剂包含缓冲剂、冻干保护剂和，任选的表面活性剂或填充剂(bulking agent)或二者。冻干粉末通常储存于小瓶中并且用抑菌或无菌注射用水重构。