[发明专利]用于改善多糖‑蛋白质缀合物及其获得的多价疫苗配制剂的吸附的方法

权利要求书

1.用于制备稳定的多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物疫苗配制剂的方法，所述疫苗配制剂显示每种缀合物的最佳吸收，其中在所述方法中，通过采用下列至少一项防止聚集：

i.缀合物的个别或分开吸收，所述缀合物在其它情况下通过组合吸收显示相对较低的吸收，

ii.组氨酸-琥珀酸缓冲液系统以及中性pH至酸性pH的pH转变，

iii.0.5至约1.4之间的多糖比蛋白质比率，和/或

iv.在配制容器中使用Rushton型涡轮叶轮。

2.如权利要求1中要求保护的方法，其中所述吸收在75-99％的范围中。

3.根据权利要求1制备的多价肺炎球菌缀合物疫苗组合物，其中所述组合物包含至少2种多糖蛋白质缀合物，其具有选自血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9F、9N、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F和45的多糖。

4.根据权利要求3制备的多价肺炎球菌缀合物疫苗组合物，其中所述组合物包含至少10多糖蛋白质缀合物，其具有来自血清型1、5、6A、6B、7F、9V、14、19A、19F和23F的多糖。

5.根据权利要求3制备的多价肺炎球菌缀合物疫苗组合物，其中所述组合物包含至少16多糖蛋白质缀合物，其具有来自血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、15B、18C、19A、19F和23F的多糖。

6.如权利要求1中要求保护的组合物，其中载体蛋白是选自下组的一种或多种：CRM197、肺炎球菌表面粘附素A(PsaA)、白喉类毒素(DT)、破伤风类毒素(TT)、破伤风类毒素的片段C、百日咳类毒素、流感嗜血菌的蛋白D、大肠杆菌LT、大肠杆菌ST、和来自铜绿假单胞菌的外毒素A、外膜复合物c(OMPC)、孔蛋白、转铁蛋白结合蛋白、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面蛋白A(PspA)、肺炎球菌表面粘附素A(PsaA)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌表面蛋白BVH-3和BVH-11、炭疽芽孢杆菌的保护性抗原(PA)和炭疽芽孢杆菌的脱毒水肿因子(EF)和致死因子(LF)、卵清蛋白、钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH),人血清清蛋白,牛血清清蛋白(BSA)和结核菌素的纯化蛋白衍生物(PPD)，特别是CRM197、破伤风类毒素、白喉类毒素或PsaA。

7.如权利要求1中要求保护的组合物，其中所述多价组合物包含：

i.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物，至少一种具有TT作为载体蛋白的多糖蛋白；或

ii.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物，至少一种具有DT作为载体蛋白的多糖蛋白；或

iii.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物，至少一种具有肺炎球菌表面粘附素A(PsaA)作为载体蛋白的多糖蛋白；或

iv.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物、至少一种具有TT作为载体蛋白的多糖蛋白、至少一种具有DT作为载体蛋白的多糖蛋白；或

v.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物、至少一种具有TT作为载体蛋白的多糖蛋白、至少一种具有肺炎球菌表面粘附素A(PsaA)作为载体蛋白的多糖蛋白；或

vi.至少一种具有CRM197作为载体蛋白的多糖蛋白质缀合物、至少一种具有DT作为载体蛋白的多糖蛋白、至少一种具有肺炎球菌表面粘附素A(PsaA)作为载体蛋白的多糖蛋白。

8.如权利要求3中要求保护的组合物，其中血清型3优选与CRM-197缀合，血清型18C优选与CRM197缀合，并且血清型4可以与TT或DT缀合。

9.如权利要求1中要求保护的方法，其中所述组氨酸-琥珀酸缓冲液具有1mM和200mM之间，优选10mM和40mM之间，更优选20mM的浓度。

10.如权利要求1中要求保护的方法，其中发生所述组氨酸-琥珀酸缓冲液的pH转变，优选从6.8到5.6-5.8的pH。