[发明专利]作为激酶抑制剂的杂环化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2015年5月18日提交的美国临时专利申请No.62/163,369和在2015年8月10日提交的美国临时专利申请No.62/203,070的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及杂环化合物，其组合物和含有其的药物，以及这些化合物、组合物和药物的制备方法和用途。这些化合物可能用于治疗与不适当的酪氨酸和/或丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的疾病。

背景技术

酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，已知有大约500种不同的蛋白激酶。蛋白激酶通过将ATP-Mg²⁺络合物的γ-磷酸酯转移至不同蛋白质中的氨基酸侧链上，来催化所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内的大部分信号传导过程，从而通过蛋白质中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化，来调控细胞功能、生长、分化和破坏(凋亡)。研究已显示，蛋白激酶是许多细胞功能的关键调控因子，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动性和细胞分裂。已经显示，一些致癌基因编码蛋白激酶，提示激酶在癌形成中发挥作用。这些过程受到高度调节，通常是通过复杂的相互结合的通路，其中每种激酶自身将受到一种或多种激酶的调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可以促成与这种异常的激酶活性相关的疾病状态的产生。由于它们的生理相关性、多样性和普遍存在性，蛋白激酶已经成为生物化学和医学研究中最重要且广泛研究的酶家族之一。

酶的蛋白激酶家族基于它们磷酸化的氨基酸残基，通常被分为两个主要的亚家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP和环GMP依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或者可能通过锚定蛋白与细胞的颗粒部分相关。在许多病理学如类风湿性关节炎、银屑病、脓毒性休克、骨丢失、许多癌症和其他增殖性疾病中，牵涉或怀疑有异常的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们所属的信号转导通路是药物设计的重要靶点。酪氨酸激酶使酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶在细胞调控中发挥同样重要的作用。这些激酶包括分子(如生长因子和激素)的多种受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍化生长因子受体等。研究已表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其中它们的受体结构域位于细胞外部，它们的激酶5结构域位于内部。目前也在进行许多工作，以确认酪氨酸激酶的调节剂。

细胞所利用的一种主要的信号转导系统是RhoA-信号传导通路。RhoA是一种小的GTP结合蛋白，其可以被多种细胞外刺激物如生长因子、激素、机械应激、渗透压改变以及高浓度的代谢产物(如葡萄糖)活化。RhoA活化涉及GTP结合、构象改变、翻译后修饰(香叶基香叶酰化(geranylgeranyllization)和法尼基化(famesylation))和其内在的GTP酶活性的活化。活化的RhoA能够与多种效应蛋白(包括ROCK)相互作用，并将信号传递到细胞质和细胞核中。