[发明专利]用于地高辛微粉化的非机械工艺

说明书

新型非机械的微粉化工艺，其能够将地高辛的粒径从常规水平降低至选定的微米范围。微粉化是通过在有机溶剂中对纯化和浓缩的地高辛溶液进行的特定处理获得的。纯化和浓缩的地高辛溶液可以通过一系列溶剂处理获得；然后在达到所需浓度之后，将溶液进一步浓缩，得到地高辛的沉淀；然后在搅拌下在反应混合物中将甲醇加入合适的时间。所回收的沉淀物包含粒径在20和30微米之间的地高辛，其占所得颗粒的至少90重量％，并且免除降解产物。

技术领域

本发明涉及微粉化药物的领域。描述了一种用于获得微粉化形式的地高辛的新方法，得到高度均质的粉末，符合当前对地高辛的监管要求，其特征在于活性成分的稳定性增强。

背景技术

地高辛是天然存在于紫花洋地黄(Digitalis purpurea)和毛花洋地黄(Digitalis Ianata lanata)(毛地黄)叶中的心脏活性糖苷。这些植物在传统医学中广为人知并被长期使用，其用途的首次书面报道追溯到十八世纪末。随后将活性糖苷分离、表征并用作各种药物的活性成分。如今，尽管合成药物和半合成药物有所增加，但地高辛仍然是基本的治疗成分，在世界卫生组织的基本药物目录中被引用。

地高辛对心肌有一般的补剂作用，增加其收缩力和张力。它用于治疗各种心脏病，特别是心房颤动和心房扑动：通过减缓房室结传导和增加其不应期，地高辛能够降低心室率。地高辛还用于治疗心力衰竭，特别是对利尿剂和ACE抑制剂治疗无反应的患者。

地高辛优选口服施用。它具有狭窄的治疗窗口，由于这些原因，控制其释放是非常重要的。事实上，非常快速的释放可能导致过高的血浆水平，因此产生许多副作用；如果释放太慢，则发生不完全吸收，并且没有获得治疗效果。

许多文献报道和专利公开了具有用于缓释和控释的赋形剂的地高辛组合物，使其符合所需的药物标准(例如美国药典规定地高辛需要在60分钟内释放至少85％的地高辛)。

负责溶解度和间接地负责地高辛的生物利用度的重要参数是药物粒径。特别是像地高辛等难溶于水性环境的物质，可能受益于粒径的减小和比表面积的随之增加；这些相互关系总结在下式中，其中dM/dt是溶解速率，A是药物颗粒的比表面积，D是扩散系数，h是扩散层厚度，Cs是饱和溶解度，Ct是时间t处的药物浓度。

应该注意的是，由于表面积随着粒径的减小而增加，因此通过减小药物的粒径可以实现更高的溶解速率。

在地高辛的情况下，微粉化至粒径小于50微米是特别有利的，因为这容易地允许其在递送时间符合上述地高辛药物标准的制剂中加工；其实例公开于US2004/0048809中。

在制药技术中，能够通过微粉化工艺来实现粒径减小。这些通常是机械过程，在干燥条件下进行，由此宏观尺寸的原材料经历高冲击机械处理，例如通过研磨、磨碎等；这些技术是基于摩擦来减小粒径。然而，微粉化的标准过程并不完全令人满意，特别是当使用需要精确微粉化特征的高度活性成分时：特别地，粒径均匀程度可能因不同药物批次而变动，并且这反映到不希望的生物利用度和活性的变动中。此外，地高辛对机械处理非常不稳定：偶尔有报道说这些会导致降解产物的形成，这通过微粉化后粉末的颜色变化而变得明显；地高辛的部分降解进一步导致由降解产物引起的不希望的活性降低和/或毒性。专利US 5062 959公开了通过从纯化的地高辛在甲醇/氯仿中的浓缩溶液中沉淀而获得作为固体产物的地高辛的方法。