[发明专利]腹膜治疗液

说明书

包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)的腹膜治疗液，所述生物相容性增强剂选自：多酚化合物、通过在人或动物体内代谢获得的多酚化合物的代谢物、多酚化合物的盐或糖苷。

技术领域

本发明涉及显示增加的生物相容性的腹膜治疗液。

背景技术

不同的腹膜治疗包括腹膜营养、腹膜透析、肝功能衰竭或药物滥用的腹膜解毒、原发性和继发性腹膜癌的治疗、腹膜感染和腹膜炎的治疗、手术之前或手术之后腹膜治疗、或者全身治疗的简单腹膜给药。它们通过将腹膜治疗液施加到腹膜来进行。

这样的液体包含药物活性成分(API)和化合物以建立生理渗透压。在腹膜治疗液体中实现生理渗透压的常用化合物与在透析情况下用作渗透剂的化合物相同，其浓度为0.5-20％，如盐、单糖或寡糖例如葡萄糖和葡萄糖低聚物或其它糖类、氨基酸单或多聚体、PEG或蛋白质、其衍生物和/或组合物。

腹膜透析(PD)是应用于患者的最常见的腹膜治疗。这是透析的形式，表示体外血液透析(HD)的替代方法。它具有独立于重型仪器的优点，可以在家里完成。这个过程使用病人在腹部的高度毛细化的(capilarized)腹膜作为膜，液体和溶解的物质(电解质、尿素、葡萄糖和其它小分子)通过其从血液中交换。为此，将腹膜透析液通过腹部的永久性管引入，并且每天晚上在患者睡眠(自动腹膜透析)或白天的定期交换(持续性非卧床腹膜透析)中排出。腹膜透析的特征在于，建立渗透压的化合物同时代表药物活性成分，因为腹膜透析的目的是将液体和废物从血液中排出到腹膜透析液中。

目前可用的腹膜透析液(PDF)由于高葡萄糖浓度、透析液中葡萄糖的摄取、葡萄糖降解产物(GDP)的存在、低pH和超生理浓度的乳酸盐缓冲液引起细胞毒性。细菌“副产物”(Mangram et al.1998)和感染性并发症导致炎性反应(ter Wee et al.2007)。所有这些副作用导致腹膜纤维化，长期来看降低其透析效率。但即使缺乏感染或炎性反应，也可观察到PD患者腹膜中的显著的纤维化活性(Reimold et al.2013)。体外研究显示透析液对腹膜间皮细胞的细胞毒性(Ha et al.2000)，这可能归于高渗透压、低pH和GDP。

在含葡萄糖溶液的加热灭菌过程中形成GDP。当加热任何种类的含糖溶液时，形成类似的降解产物。尽管不能完全避免，但是在酸性pH下在加热灭菌过程中GDP形成大大降低。因此，第一代PD溶液在ph 5-6时平衡，这是由于生成的GDP减少，并且这样的pH可以在患者的腹膜中快速平衡。最低的GDP形成发生在pH 3-3.5。因此，第二代PD溶液作为两个隔室应用提供，一个隔室含有pH 3-3.5的葡萄糖溶液，第二个隔室含有盐和缓冲液，通过混合两个隔室，在施用至腹膜透析之前立即建立pH中性溶液。GDP或类似的降解产物可能形成最终糖基化终产物(AGE)，这是碳水化蛋白质。AGE被认为是衰老、血管并发症、糖尿病和炎症的因素。

解决高PDF的葡萄糖浓度的一种方法是使用麦芽糖糊精作为葡萄糖的替代渗透剂。艾考糊精是这样一种源自淀粉的麦芽糖糊精；它是在PDF中用作胶体溶液的葡萄糖聚合物的混合物。包含艾考糊精的等渗性PDF以商品名“Extraneal”(Baxter，USA)销售。它在酸性pH下供应，并且在换成艾考糊精PDF后6个月后，在PD患者的过夜流出物中检测到PDF水平的显著升高(Moriishi et al.2008)。

如现有技术所示，仍然需要显著减少透析治疗的副作用。通常细胞毒性的降低可能会减少长期纤维化，保持腹膜对透析的有效性，从而长期延长平均腹膜透析治疗时间窗。

发明内容

本发明提供根据权利要求和以下描述中所定义的腹膜治疗液和容器或试剂盒。

本发明公开了一种腹膜治疗液，其包含一种或多种生物相容性增强剂(BCA)。BCA的特征在于减少人腹膜间皮细胞毒性或腹膜细胞毒性。本发明的腹膜治疗液可以用于前述目的和本说明书中提到的其它目的。

优选的BCA是多酚化合物或多酚化合物的衍生物。