[发明专利]用于前列腺疾病的生物标记物组合

说明书

技术领域

本发明主要涉及免疫学和医学领域。更具体地说，本发明涉及前列腺疾病的诊断以及在前列腺疾病的检测中可使用的生物样品中的生物标记物的鉴定。

背景技术

前列腺癌是最常被诊断的内脏癌，并且是男性中癌症死亡的第二个主要原因。根据国家癌症研究所的SEER计划和疾病控制中心的国家卫生统计中心，2014年出现了233,000例前列腺癌(占所有新增癌症病例的14％)，死亡人数为29,480(占所有癌症死亡人数的5％)(参见，SEER癌症统计资料页：前列腺癌，国家癌症研究所，贝塞斯达，MD，http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html)。

前列腺癌的常用筛查检查包括数字直肠检查(DRE)和血液中前列腺特异性抗原(PSA)的检测。DRE是侵入性的和不精确的，并且PSA检测结果的假阴性(即未检测到癌症)和假阳性(即不存在癌症的指征)的发生率是有据可查的。例如，以推荐的4.0ng/ml截留值进行的标准PSA测试对癌症患者的敏感性为86％，但仅有33％特异性，在约67％的非癌症患者中产生假阳性(霍夫曼(Hoffman)等人，BMC Fam Pract.2002,3:19)。PSA对前列腺癌的诊断价值也是有限的，因为它在良性和癌性状况之间缺乏特异性。在大部分良性前列腺增生(BPH)和前列腺炎(25-86％)患者(Gao等人，1997，Prostate 31：264-281)以及其他非恶性疾病中检测到PSA水平升高，这明显限制了这种标记物的诊断特异性。例如，在BPH中观察到血清PSA在4ng/ml至10ng/ml之间的升高，并且甚至在前列腺炎，特别是急性前列腺炎中观察到更高的值。

经DRE或PSA筛查阳性诊断后，确诊诊断检查包括经直肠超声、活检和经直肠磁共振成像(MRI)活检。这些技术是侵入性的，并且导致该被检查受试者显著不适。

通常需要用于诊断前列腺疾病的方便、可靠和准确的测试。优选地，这些测试可以具有辨别前列腺癌和非癌形式的前列腺疾病(例如，良性前列腺增生(BPH))的能力。

发明内容

本发明人已经鉴定了对检测前列腺疾病有效的生物标记物的组合。特别地，这些生物标记物组合可以能够辨别前列腺疾病的癌性和非癌性形式。因此，本发明涉及这些生物标记物组合和利用它们检测前列腺疾病的检查。

因此，本发明至少涉及以下一系列的编号实施例，其中对实施例1的引用包括如下编号的实施例1a、1b和1c中的每一个：

实施例1a:一种从前列腺癌(CaP)中确定受试者是否患有良性前列腺增生(BPH)的方法，包括：

(a)通过以下方式产生用于辨别BPH和前列腺癌的阈值：

检测从具有BPH的受试者群体和具有CaP的受试者群体获得的一系列生物样品中的至少两种分析物，从而获得该系列的每个所述生物样品中的每个所述分析物的分析物水平；

以允许辨别这些BPH样品和CaP样品的方式组合这些分析物水平；并且

从组合的这些分析物水平中选择阈值并使用所述阈值作为辨别样品中的BPH和CaP的基础；和

(b)检测来自受试者的生物样品中的所述至少两种分析物，从而获得该受试者的生物样品中每种所述分析物的分析物水平；和

(c)对从该受试者的生物样品获得的单个或组合的分析物水平应用合适的算法和/或变换，从而生成用于与该阈值进行比较的患者分析物值；以及

(d)通过比较该患者分析物值与该阈值来确定该受试者是否具有BPH或CaP，

其中该至少两种分析物包含磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1(GPC-1)并且选自以下分析物组合中的任一种：

GPC-1和肝细胞生长因子(HGF)；

GPC-1和表皮生长因子(EGF)；

GPC-1和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)；

GPC-1和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；

GPC-1和人白细胞介素18(HuIL-18)；

GPC-1和血小板衍生的生长因子AB.BB(PDGFAB.BB)；

GPC-1和血小板衍生的生长因子BB(PDGFBB)；

GPC-1和可溶性CD40配体(sCD40L)；

GPC-1和人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(HuGM-CSF)；

GPC-1和干扰素γ(IFNγ)；和

GPC-1和卵泡抑素。