[发明专利]CD154结合多肽及其用途

说明书

公开了一种特异性识别CD154的CD154结合多肽。根据本公开的多肽有效抑制CD154‑CD40相互作用而不活化血小板，因此可以有效地用于需要抑制该相互作用的各种T细胞介导的或抗体介导的疾病或症状的预防或治疗。

技术领域

本公开涉及与CD154特异性结合的多肽、含有该多肽的药物组合物，以及使用该多肽治疗疾病的方法。

背景技术

通过活化的T细胞与抗原呈递细胞的相互作用产生细胞介导的免疫应答和体液免疫应答。T细胞活化不仅依赖于抗原特异性T细胞受体(TCR)与其同源肽-MHC复合物的相互作用，而且还需要许多细胞粘附分子和共刺激分子的协同结合和活化。

CD154是这样的共刺激分子之一，并且经由这样的CD154的共刺激信号传导对于T细胞活化是必需的。另外，经由与CD154结合的CD40的信号传导也是B细胞活化后抗体产生所需要的。因此，抑制CD154-CD40相互作用可抑制T细胞活化和抗体产生，从而抑制细胞介导的免疫应答和体液免疫应答。尤其，在B细胞活化和抗体产生期间，抗CD154抗体可以在以下三个阶段抑制应答(J.Clin.Invest.2003；112：1480-2)：通过活化的T细胞的B细胞帮助；生发中心产生；和在生发中心中T细胞-B细胞的相互作用。

此外，所报道的抑制CD154-CD40相互作用的抗CD154抗体对疾病的作用包括：治疗和预防自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(Boumpas等，Arthritis Rheum.2003；48：719-727，Kelsoe G.J.Clin.Invest.2003；112：1480-1482)、免疫性血小板减少性紫癜(Kuwana等Blood 2004；103：1229-1236)、类风湿性关节炎(Durie等Science 1993；261：1328-1330)、多发性硬化症(Nagelkerken等J.Immunol.2004；173：993-999)，以及对肾脏(Kirk等Nat.Med.1999；5：686-689，Schuler等，Transplantation 2004；77：717-726)、皮肤、心脏和胰岛移植受体中移植物排斥的抑制(Kirk等，Philos.Trans.R.Soc.Lond.BBiol.Sci.2001；356：691-702)。该抗体也能够抑制移植物抗宿主反应(Seung等，Blood2000；95：2175)。尤其，系统性红斑狼疮(Boumpas等Arthritis Rheum.2003；48：719-727，Kelsoe G.J.Clin.Invest.2003；112：1480-1482)和免疫性血小板减少性紫癜(Kuwana等Blood 2004；103：1229-1236)是代表性的抗体介导的自身免疫性疾病，并且证实了抗CD154抗体对这些自身免疫性疾病的治疗效果。此外，证实了抗-CD154抗体在恒河猴和食蟹猴肾移植受体中的移植物排斥的抑制作用(Kirk等，Nat.Med.1999；5：686-689，Schuler等Transplantation 2004；77：717-726)。因此，基于该发现，已被开发了抗CD154抗体。美国专利公开号2004-0038293公开了针对人CD154的抗体。

然而，事实上，由于血小板活化引起的血栓形成的副作用，开发的抗体不用于临床实践。换句话说，先前开发的抗体的Fc部分具有通过与血小板中的Fcγ受体(FcγR)结合而活化血小板，导致血栓形成的问题。

因此，需要开发能够有效抑制CD154-CD40相互作用而没有活化血小板的副作用的物质。

发明内容

本公开是为了解决上述问题而提出的，并且旨在提供具有对Fcγ受体降低的亲和力以免引起比如血小板活化和血栓形成的副作用的新型CD154结合蛋白。