[发明专利]生产酯化纤维素醚分散体的方法

说明书

一种生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法包含以下步骤：在水性稀释剂存在下，研磨酯化纤维素醚，其包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，将脂肪酸盐与酯化纤维素醚掺合，并选择水性稀释剂、酯化纤维素醚和脂肪酸盐的量，使得所产生的水性组合物包含至少20％的分散的酯化纤维素醚，以及在研磨步骤期间或之后将水性组合物加热至37至80℃的温度。

技术领域

本发明涉及一种生产包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的方法和一种提高包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物的储存稳定性的方法。

背景技术

纤维素醚的酯、它们的用途以及制备它们的方法在本领域中通常是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。

各种已知的酯化纤维素醚可以用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(methylcellulose phthalate，MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)、甲基纤维素丁二酸酯(methylcellulose succinate，MCS)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate，HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物，避免其在酸性环境下失活或降解，或防止药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的可肠溶胶囊。

肠溶衣或胶囊可以由酯化纤维素醚的有机或水性溶液制备。欧洲专利申请EP 0662 323和EP 0 677 322公开制备用于涂覆固体药物制剂的水性乳液的方法，其中纤维素聚合物溶于可与水混溶的有机溶剂中或溶于有机溶剂与水的混合物中以得到聚合物浓度不大于10wt.％的聚合物溶液，所述溶液与(附加)水混合以使溶液分散于水中，接着去除有机溶剂。公布的日本专利申请JP8109124-A公开由此类乳液通过添加阴离子表面活性剂和喷雾干燥来生产包衣粉剂。然而，有机溶剂对于药物或营养用途来说通常是不理想的。另一方面，酯化纤维素醚在水中只有有限的溶解度。

公布的日本专利申请JP7070203A公开一种方法，其中羟基羧酸型纤维素衍生物分散在水中并且通过具有特定设计的磨粉机粉化以产生平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纤维素衍生物。

欧洲专利申请EP 0 648 487公开包含5wt.％至15wt.％的肠溶包衣基剂(如HPMCAS或HPMCP)的水性分散体。以HPMCAS或HPMCP的重量计，水性分散体进一步包含15wt.％-40wt.％的增塑剂，如柠檬酸三乙酯或三醋精，和0.1wt.％-10wt.％的阴离子表面活性剂，如烷基硫酸钠或者脂肪酸钠或脂肪酸钾盐，如油酸钠或山梨酸钾。

国际专利申请WO 2013/164122公开一种用于制造包含5wt.％-50wt.％的各种官能性聚合物的胶囊壳的水性组合物。在大多数实施例中，胶囊由Aquacoat CPD 30分散体产生，此分散体是30wt.％水性分散体，其包含23wt.％非盐化的邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和7wt.％泊洛沙姆，任选地与少量的HPMCAS浆液混合。可以获得通常均一的膜。还公开包含14％固体的HPMCAS分散体。虽然20％柠檬酸三乙酯用作成膜助剂，但是当将钉加热至50℃并且浸渍到分散体中时，HPMCAS聚合物聚集而膜快速收缩并且坍缩。