[发明专利]阿普斯特的制备方法及其中间体

权利要求书

1.制备式(II)的氨基砜或其立体异构体及它们的药学上可接受的盐的方法，

其包括：

(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；

其中M＝Na、K

(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；

(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化。

2.权利要求1的方法，其中步骤a)中使用的碱选自氨基钠、氨基钾、钠的C₁-C₂₀醇盐、钾的C₁-C₂₀醇盐、镁的C₁-C₂₀醇盐、氢化钠和氢化钾。

3.权利要求1的方法，其中步骤b)在酸存在下进行，所述酸选自乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸和苯磺酸。

4.制备式(Va)或其立体异构体的方法，

其包括：

(a)使式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；

(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；

(c)将式(V)的氨基砜的手性酸盐用碱在合适的溶剂中处理，以形成式(Va)的手性氨基砜；

(d)任选地分离并纯化式(Va)的手性氨基砜。

5.权利要求4的方法，其中步骤a)中使用的手性酸选自以下酸的单独的对映异构体：10-樟脑磺酸、樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、例如乙酰基扁桃酸、丙基扁桃酸的扁桃酸衍生物、乳酸、布洛芬、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸和萘普生。

6.权利要求4的方法，其中步骤c)中使用的碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、例如碳酸氢钠、碳酸氢钾的金属碳酸氢盐、例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的金属氢氧化物。

7.制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，

其包括：

(a)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；

(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；

(c)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；

(d)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的N-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下接触，以得到式(I)的阿普斯特；

(e)任选地将式(I)的阿普斯特进行纯化。

8.权利要求7的方法，其中步骤d)中使用的溶剂选自醚、酮溶剂、芳烃溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酯溶剂、酰胺溶剂、酸溶剂、水及其混合物。