[发明专利]阿普斯特的制备方法及其中间体

说明书

发明领域

本申请涉及用于制备式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法及其在制备阿普斯特(apremilast)中的用途。本申请的另一方面提供式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的拆分方法及其在制备阿普斯特中的用途。本申请的另一方面提供制备式(Va)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法及其晶体形式。本申请的另一方面提供由式(Vb)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺制备式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的方法。本申请的又另一方面提供制备阿普斯特的晶体形式B的方法以及制备阿普斯特的无定形形式的方法。

背景

阿普斯特是PDE4抑制剂，其作为抗炎剂发挥作用用于治疗多种病况(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病和其他过敏性、自身免疫性和风湿性病况)，并且其如式(I)的结构所示：

式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺及其式(Va)的(S)-异构体是用于制备阿普斯特的关键中间体。

阿普斯特的合成路线通常依赖于外消旋氨基砜(II)的经典拆分法，以获得所需的(S)-对映异构体(Va)，这会产生大量不想要的式(Vb)的(R)-对映异构体的废物流，下文称为(R)-氨基砜。

US6020358B2、US7427638B2、US8242310B2、US20130217918A1和US20130217919A1公开了制备阿普斯特的方法及其中间体。

鉴于PDE4抑制剂的重要性，制备这样的药物的成本有效且新颖的方法及其中间体总是令人感兴趣的。本发明提供制备阿普斯特或其中间体以及再利用(R)-氨基砜(Vb)得到外消旋氨基砜(II)的成本和收率改善的方法。

附图简要说明

图1是本发明中所获得的式(Va)的手性氨基砜的PXRD图谱的示意图。

图2是通过实施例20获得的阿普斯特的无定形形式的PXRD图谱的示意图。

发明概述

本申请提供用于获得式(I)的阿普斯特的新合成方法及其相关中间体。

在第一实施方案中，本申请提供制备式(II)的氨基砜或其立体异构体及它们的药学上可接受的盐的方法，

其包括：

(a)使式(III)的苄腈与二甲基砜在碱存在下于合适的溶剂中反应，以得到式(IVa)的化合物，随后进行其转化，以得到式(IV)的烯胺；

其中M＝Na、K

(b)将式(IV)的烯胺在合适的溶剂存在下还原，以得到式(II)的氨基砜；

(c)任选地将式(II)的氨基砜进行纯化。

在第二实施方案中，本申请提供制备式(Va)或其立体异构体的方法，

其包括：

(a)使式(II)的外消旋1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；

(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；

(c)将式(V)的氨基砜的手性酸盐用碱在合适的溶剂中处理，以形成式(Va)的手性氨基砜；

(d)任选地分离并纯化式(Va)的手性氨基砜。

在第三实施方案中，本申请提供制备式(I)的阿普斯特或其立体异构体的方法，

其包括：

(a)使式(II)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺与手性酸在合适的溶剂存在下接触，以形成式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐；

(b)任选地分离并纯化式(V)的氨基砜的手性酸盐；

(c)任选地用碱处理式(V)的氨基砜的手性酸盐，以形成式(Va)的手性氨基砜；

(d)使式(V)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙胺的手性酸盐或式(Va)的手性氨基砜与式(VI)的二氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-4-基)-乙酰胺在合适的溶剂存在下反应，以得到式(I)的阿普斯特；