[发明专利]用于制备FGFR抑制剂的方法

权利要求书

1.一种制备具有化学式(I)的化合物的方法：

包括：

(A)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)

以提供具有化学式(I)的化合物；或

(B)还原化合物(b)中的乙炔键

以提供具有化学式(I)的化合物；或

(C)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物

以提供具有化学式(I)的化合物；或

(D)氯化具有化学式(d)的化合物

以提供具有化学式(I)的化合物；并且

(E)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的具有化学式(I)的化合物转化为酸加成盐；或

(F)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的具有化学式(I)的化合物转化为游离碱。

2.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)

以提供具有化学式(I)的化合物。

3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括还原化合物(b)中的乙炔键

以提供具有化学式(I)的化合物。

4.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括用还原剂处理具有化学式(d)的化合物

以提供具有化学式(I)的化合物。

5.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括氯化具有化学式(d)的化合物

以提供具有化学式(I)的化合物。

6.如权利要求1或2所述的方法，其中X是卤素、磷酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酸酯。

7.如权利要求1、2或6所述的方法，其中该反应在非质子极性有机溶剂中进行。

8.如权利要求7所述的方法，其中该碱是有机碱或无机碱。

9.如权利要求1或3所述的方法，其中该还原剂是林德拉催化剂。

10.如权利要求1或4的方法，其中该还原剂是硼氢化钠或i-PrMgCl/THF/和有机酸或无机酸。

11.如权利要求1或5所述的方法，其中该氯化剂是N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯或硫酰氯。

12.如权利要求11所述的方法，其中该氯化剂是NCS，该反应在卤代烃中并在有机酸或有机碱存在下进行。

13.一种制备化合物(1)的方法：

其中PG是氨基保护基团，包括：

(G)使具有化学式(e)的化合物：

其中R是烷基；与具有化学式(f)的化合物反应：

并且

(H)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物

用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理

其中PG是烷基化反应条件下的氨基保护基团，以提供具有化学式(1)的化合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中步骤G在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。

15.如权利要求13所述的方法，其中步骤H的过程在碱存在下并在极性有机溶剂中进行。

16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，还包括使具有化学式(1)的化合物：

其中PG为氨基保护基团，与氯化剂反应，以提供具有化学式(2)和/或(3)的化合物：

和/或

17.如权利要求16所述的方法，还包括用甲胺处理具有化学式(2)和/或(3)的化合物：

和/或

以得到具有化学式(4)的化合物