[发明专利]用于制备FGFR抑制剂的方法

说明书

技术领域

本文披露了用于制备8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(在下文具有如下结构的化合物(I)：

或化合物(I)的盐的方法。化合物(I)是一种FGFR抑制剂，并且因此可用于治疗由FGFR异常活性介导的疾病，如癌症，包括但不限于乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、非肌层浸润性膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、鳞状非小细胞肺癌、胆管癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、神经胶质瘤、胆管癌、8,11骨髓增生异常综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性疾病、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌层浸润性膀胱癌或肾癌和前列腺癌。

化合物(I)披露于2015年2月4日提交的PCT申请号PCT/US15/14460的实例6中。提供了有助于制备化合物(I)的大规模合成的方法。

发明内容

根据一个方面，提供了用于制备化合物(I)的方法：

包括：

(A)用碱处理具有化学式(a)的化合物(其中X是消除反应条件下的离去基团)

以提供化合物(I)；或

(B)还原化合物(b)中的乙炔键

以提供化合物(I)；或

(C)用还原剂处理具有化学式(c)的化合物

以提供具有化学式(I)的化合物；或

(D)氯化化合物(d)

以提供化合物(I)；并且

(E)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为酸加成盐；或

(F)任选地将由上述反应(A)、(B)、(C)或(D)得到的化合物(I)转化为游离碱。

根据另一方面，提供了用于制备化合物(1)的方法：

其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)；包括：

(G)使具有化学式(e)的化合物：

其中R是烷基(优选甲基或乙基)；与具有化学式(f)的化合物反应：

并且

(H)将由化合物(e)和(f)的反应原位形成的具有化学式(g)的化合物

用具有化学式(h)的化合物或其盐进行处理

其中PG是氨基保护基团(优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基)，并且LG为烷基化反应条件下的离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选甲磺酸酯)，以提供具有化学式(1)的化合物。

根据另一方面，提供了用于制备具有化学式(d)的化合物的方法，包括使具有化学式(5)的化合物与具有化学式(iii)的化合物反应，其中LG是酰化反应条件下的基团

以得到具有化学式(d)的化合物；或

使具有化学式(5)的化合物与丙烯酸在酰胺键形成条件下反应：

以得到具有化学式(d)的化合物。

根据又另一方面，提供了具有化学式(6)的中间体：

其中：

两个R是氢或氯；并且

X是卤素、磷酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；或

其盐。

根据又另一方面，提供了结晶的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)。具体地，根据一个方面，提供了具有如下化学式的化合物的结晶游离碱：

由包含在约22°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征(形式1)。

根据另一方面，提供了处于水合物形式的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(化合物I)的结晶游离碱(形式3)。该水合物形式(形式3)可以由包含在约6°2Θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。