[发明专利]格隆铵脂肪酸盐及其制备方法

说明书

本发明开发了新的格隆铵脂肪酸盐(glycopyrronium fatty acid salts)。在形成格隆铵脂肪酸盐的方法中，二相反应条件使得在格隆溴铵与碱金属和碱土金属的脂肪酸盐之间进行所希望的平衡离子交换反应。在优选的实施方案中，反应混合物中过量游离脂肪酸稳定格隆铵脂肪酸盐，减少杂质——酸A——的形成。在一些优选的实施方案中，向反应混合物中添加0.2~1.2摩尔当量的过量游离脂肪酸。在另1个实施方案中，向反应混合物中添加约1.2摩尔当量的过量游离脂肪酸。

参照的关联申请

本申请要求在2015年6月15日提交的标题为“格隆铵脂肪酸盐及其制备方法”临时申请号62/175,737中公开的1个或多个发明。在本文中要求美国临时申请案35 USC §119(e)下的权益，将上述申请案以引用的方式并入本文中。

技术领域

本申请涉及格隆铵盐领域。更具体而言，本发明涉及新的亲脂性格隆铵脂肪酸盐。

背景技术

甘罗溴铵(也被称为格隆溴铵)是具有季铵平衡离子的溴化物盐，其化学名为格隆铵溴化物，分子式为C₁₉H₂₈BrNO₃，分子量为398.34。将其化学结构示出于以下表2中。

曲司氯铵为季铵盐，其化学名为曲司氯胺氯化物。曲司氯铵的分子式为C₂₅H₃₀ClNO₃，其分子量为427.97。曲司氯铵的化学结构如下。

季铵抗毒蕈碱药物(QAAM)因其在乙酰胆碱过量产生期间拮抗内源性乙酰胆碱的能力，或因生理学或药理学的原因延长乙酰胆碱的作用而特别有用。这些化合物均具有不明显透过中枢神经系统(CNS)的性质，甘罗溴铵和曲司氯铵特别适用于治疗需要针对抗毒蕈碱受体的外周抗毒蕈碱作用的患者。

在防止CNS分布方面具有优势的相同的生物化学性质也限制了肠吸收，需要这些药物的目前可获得的制剂在不存在食物的情况下摄入，并导致患者的生物利用度不完全且易变化。

发明概述

二相反应条件使得在格隆溴铵与脂肪酸的碱金属盐和碱土金属盐之间的所希望的平衡离子交换反应成为可能。格隆铵部分至有机相中(与脂肪酸一起)的良好分配和溴化物至水相中的分配优选使用水和甲基四氢呋喃。虽然该格隆铵脂肪酸盐在该反应条件下对于水解不稳定，作为油状产物被分离，但是反应混合物中过量脂肪酸稳定该格隆铵脂肪酸盐，减少水解副产物杂质酸A的形成。

制备格隆铵脂肪酸盐的方法优选包括使用摩尔过量脂肪酸。在一些实施方案中，在反应混合物中加热至少0.2摩尔当量的过量游离脂肪酸，形成格隆铵脂肪酸盐。在一些优选的实施方案中，向反应混合物中添加0.2~1.2摩尔当量的过量游离脂肪酸。在另1个优选的实施方案中，向反应混合物中添加至少0.6摩尔当量的过量游离脂肪酸。在又另1个优选的实施方案中，向混合物中添加0.6~1.2摩尔当量的过量游离脂肪酸，形成格隆铵脂肪酸盐。在另1个实施方案中，向反应混合物中添加约1.2摩尔当量的过量游离脂肪酸。在另1个实施方案中，向反应混合物中添加至少1.1摩尔当量的过量游离脂肪酸。

由于过量游离脂肪酸稳定本文所述的制剂，所以这可导致格隆铵部分的生物利用度提高。

附图简述

图1用溴化物峰示出格隆溴铵的HPLC校正曲线。

图2用“格隆铵”示出格隆溴铵的HPLC校正曲线。

图3示出格隆溴铵与硬脂酸钾的交换反应的HPLC结果。

图4示出格隆溴铵与棕榈酸钾的交换反应的HPLC结果。

图5示出使用碳酸二甲酯的甘罗溴铵碱的甲基化。