[发明专利]用于在癌症免疫疗法中使用的双特异性抗体

说明书

本发明涉及癌症免疫疗法领域，并且特别地涉及可以克服药物耐受性的具有低毒性的药物。本发明涉及新型双特异性抗体，所述新型双特异性抗体具有结合TRAIL肿瘤相关抗原和T淋巴细胞CD3两者的能力。本发明还涉及包含双特异性抗体和标记剂的组合物以及药物组合物。本发明还涉及双特异性抗体在治疗肿瘤中的用途。

发明领域

本发明涉及癌症免疫疗法领域，并且特别地涉及可以克服药物耐受性(drug-resistance)的药物。

特别地，本发明涉及新型双特异性抗体，所述新型双特异性抗体具有结合TRAIL-R2和T淋巴细胞CD3两者的能力。

本发明还涉及包含双特异性抗体的药物组合物以及涉及双特异性抗体在治疗肿瘤中的用途。

现有技术

恶性肿瘤是人类中死亡的最大原因之一，并且也是一个非常大的健康问题。在过去的几十年中，科学家们已经开发了许多疗法，其除了在临床前研究中具有良好结果以外，在随后的临床试验中通常具有差的或无效的功效，在许多病例中由于毒性或发展药物耐受性。肿瘤坏死因子超家族的天然细胞因子成员FasL、TNFα和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的发现，由于其诱导凋亡的能力，为开发新的癌症治疗剂开辟了新的可能性。超家族的前两个成员FasL和TNFα被考虑作为抗癌分子使用。

在体外消除肿瘤细胞的初始优异的结果之后，使用这两种策略的治疗显示出现了严重的体内副作用，使用临床前模型：使用TNFα激发强烈的炎症反应，而使用重组抗Fas激动性抗体引起严重的肝毒性。

TRAIL是一种肿瘤促凋亡配体，与TNFα和FasL相比，对于其的体内研究排除了毒性，因为TRAIL对肿瘤细胞是特异性的，保存正常细胞。

TRAIL-R1和TRAIL-R2两者在许多肿瘤细胞中均被上调，无论是天然的还是响应于特定化学治疗药物。

临床试验已经开始用TRAIL受体激动剂化合物，诸如TRAIL和激动性抗体的重组形式。重组TRAIL具有靶向两种受体(TRAIL-R1和TRAIL-R2)的能力，并且因此具有更大的作用谱。

相比之下，针对TRAIL-R1的抗体(mapatumuab)或针对TRAIL-R2的抗体(drozitumab、conatumumab、来沙木单抗(lexatumumab)和替加珠单抗(tigatuzumab))仅可以识别一种受体，并且因此它们当与重组TRAIL相比时具有较小的作用谱，但它们具有不被诱饵受体TRAIL-R3和TRAIL-R4螯合的优势，所述诱饵受体TRAIL-R3和TRAIL-R4具有螯合配体、阻止TRAIL与功能受体结合的作用。

虽然测试这些剂的I期试验是令人鼓舞的(对特定亚组患者施用重组蛋白是安全的，并且已经证明了具有部分或完全响应的一些抗肿瘤活性)，随机化II期临床试验未揭示抗癌症活性。在大多数病例中，失败是由于出现肿瘤细胞耐受性。

为了绕过耐受性，TRAIL-R2激动剂化合物已经与被称为“TRAIL敏化剂”的药物联合使用。几种常规的化学治疗剂(诸如多柔比星、卡铂或顺铂、伊立替康、硼替佐米(bortezomib))被认为是良好的“TRAIL敏化剂”，并且显示出良好的临床前结果，但在临床试验中令人失望。

在重组技术的出现之后，在医学研究中存在双特异性抗体(BsAb)的高涨。这些抗体能够同时结合两个不同的靶，并且由于这个原因，它们可以在一个分子中结合两种作用机制或者可以强化(potentiate)活性。设计了多于50种不同的BsAb格式。BsAb可以与放射成像或放射免疫疗法中的预靶向策略一起使用，或通过双重靶向同一细胞上的两种不同抗原或两种可溶性配体，但最常见的用途是将免疫细胞重新靶向肿瘤细胞。