[发明专利]双醋瑞因或大黄酸局部用制剂及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年7月1日提交的美国临时申请号62/187,743的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及含有双醋瑞因(diacerein)和/或其类似物的局部用药物组合物，并且还涉及该局部用药物组合物在治疗多种疾病或病况中的用途。

背景技术

在化学上，大黄酸(rhein)是9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸，具有式(I)的结构，其前药之一，双醋瑞因，是4,5-双(乙酰氧基)9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸，具有式(II)的结构。双醋瑞因在到达体循环之前完全转化为大黄酸，并在体内以大黄酸的形式发挥其生理功能。

式(I)

式(II)

双醋瑞因是在治疗骨关节炎中广泛使用的一种抗炎剂，其已被证实能抑制白细胞介素-1(IL-1)信号传导。目前，双醋瑞因胶囊有50mg的规格并且在不同国家以多种商品名称销售，包括Art等。如美国专利号8,536,152和8,865,689中所公开的，双醋瑞因可以用作II型糖尿病的辅助治疗，还被发现能有效降低血尿酸水平，并因此可用于治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢病症。此外，据报道，双醋瑞因在治疗大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa)中具有潜在的效果(Wally等人，Orphanet Journal of Rare Diseases，2013，第69期，第8卷)。

尽管双醋瑞因可以口服施用，但其不能被消化道完全吸收，而且据估计双醋瑞因的口服生物利用度为约40％至60％。双醋瑞因的不完全吸收可能导致不良副作用如腹泻或软便。体外和体内研究显示，未吸收的双醋瑞因在结肠中被代谢为大黄酸，其然后引起通便效果。

由于这种副作用可能由于口服施用而发生，所以已经提出非口服双醋瑞因组合物来克服这些问题。

PCT国际申请号WO2009/133430公开了含有双醋瑞因或大黄酸的局部用组合物，其可以是多种形式，例如洗剂、乳膏、软膏、糊剂、凝胶等。然而，这些组合物不旨在用于任意具体的疾病，因此不能从该文的上下文中得知哪种形式最适合某种疾病。

Wally等人公开了一种用于大疱性表皮松解症的双醋瑞因乳膏制剂(Wally等人，Orphanet Journal of Rare Diseases，2013，第69期，第8卷)。然而，从该文中不清楚该制剂的性质是否以及如何影响对大疱性表皮松解症的治疗功效。

似乎双醋瑞因制剂的精确性质对于其针对不同疾病的治疗功效是非常重要的。

考虑到文献很少提供关于双醋瑞因/大黄酸局部用制剂的理化性质与其治疗效果之间的关系的信息，因此，本发明提供了适于不同疾病的局部用制剂。

发明内容

本发明提供了一种局部用组合物，其包含治疗有效量的、选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸及其盐或酯或前药组成的组的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是软膏、乳膏或凝胶的形式，并且，至少约90％体积的化合物具有约0.5至35μm的粒度。

本发明还提供了一种局部用组合物，其包含治疗有效量的、选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸及其盐或酯或前药组成的组的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是凝胶的形式，并且，至少约90％体积的化合物具有小于约1μm的粒度。

本发明还提供了治疗炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤疾病以及具有上皮屏障功能障碍的疾病包括老化的皮肤和大疱性表皮松解症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的本发明的组合物。

本发明还提供了治疗高尿酸血症、与高尿酸血症相关的代谢病症、骨关节炎或2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的本发明的组合物。

在一些实施方案中，本发明的治疗方法明确排除施用任何其他活性剂来治疗可由本发明的组合物治疗的疾病。然而，在一些实施方案中，所述方法允许施用其他活性剂。

优选地，本发明的治疗方法在至少一个所治疗的受试者中，优选地，在相当数量的所治疗的受试者中，更优选地，在大部分所治疗的受试者中产生相关疾病的有效治疗。

为了使本领域的技术人员较好地领会所要求保护的本发明的特征，在下面的段落及附图中描述了用于实施本发明的详细技术和优选实施方案。

附图说明