[发明专利]可释放一氧化氮的前药分子

说明书

一类可用于治疗心血管疾病的化合物和含有该化合物的组合物。该化合物和组合物在人体内可通过增加血液中的高密度脂蛋白胆固醇，改善脂质代谢紊乱；另一方面，该化合物和组合物还可释放出一氧化氮，通过舒张血管、降低血压、抑制血小板黏附和聚集、维持血管张力，降低心血管疾病发病风险，在防治心血管疾病的发生发展方面发挥重要作用。

本申请要求于2015年9月7日提交中国专利局、申请号为 201510563200.2发明名称为“可释放一氧化氮的前药分子”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于药物化学研发领域，具体涉及一类可释放一氧化氮的前药分子及其医药用途。

背景技术

一氧化氮供体(NO Provider)是一类能在体内释放出NO的前体药物，是指不需经一氧化氮酶(NOS)催化自行或与其它物质作用产生NO的药物，它既可作为一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO 的半衰期，克服吸入NO所引起的诸多不便及NO的吸入量难以控制的缺点。NO供体型药物主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO供体通过各种连接基团结合而成的前药，它可在体内经相关酶或非酶作用释放原药和NO。研究表明，由于释放NO的作用，NO供体型药物的疗效一般优于原药，且不良反应显著小于原药。

目前，NO供体药物研究的趋势是利用前药原理将NO供体与生效药物结合起来形成一种更有效的结合型新药物。这种药物设计方式的优点在于提高药物的生物利用度、增加药物稳定性、减小毒副作用、促使药物长效化等。同时，它具有NO供体的特征，提供一种依赖于NO的生物活性， NO供体的研究已成为近年来生物医学和药学领域研究的热点和前沿之一。

心血管类疾病一直是全球范围内的公共卫生问题，据统计每年约350 万人死于心血管病——每10秒钟有1人死于心血管病，人体内脂肪代谢或运转异常导致高血脂，高血脂可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化。高血脂能造成人体组织器官供血不足，由此诱发冠心病、脑卒中、高血压、肾衰竭等心脑血管疾病。人体内的胆固醇逆向转运(RCT) 机制可改善高血脂症，RCT是一种正常的生理过程，其能将动脉粥样硬化斑块运输到动脉之外，并通过肝脏将其从体内消除。

载脂蛋白A-I(ApoA-I)是功能性高密度脂蛋白(HDL)微粒的重要组成部分，其能促进RCT，有效消除动脉粥样硬化斑块，防治高血脂症；另一方面，ApoA-I还能通过激活AMPK信号通路，激活磷酸化乙酰辅酶羧化酶，提高葡萄糖在肌肉细胞中的吸收，改善体内的血糖代谢；随着研究的深入，人们发现ApoA-I不仅与调控体内脂质代谢及血糖代谢有关系，其还和免疫功能、神经功能有密切关系，临床实验数据表明，体内低水平的 ApoA-I，可导致心血管疾病的发病率增加。因此，增加人体内ApoA-I的含量，将对心血管疾病的防治发挥积极作用。

开发能提高体内ApoA-I水平的小分子化合物已成为心血管疾病治疗药物研发的重要方向，在WO 2006/045096、WO2008/092231、WO2010/123975 等专利中均公开了这一类小分子化合物。

发明内容

本发明的化合物进入体内能迅速释放出NO和提高体内ApoA-I水平的小分子化合物，不仅能改善心脑血管功能，还对血脂异常及糖尿病并发症具有一定的防治作用。

本发明所提供的化合物为通式(II)表示的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体：

A-B (II)

其中A为可防治心血管疾病的小分子化合物残基，选自下列基团：

其中R₁为-O-；R₀选自下列基团：