[发明专利]新生抗原分析

说明书

癌症免疫学为癌症治疗提供了有希望的新途径，但是验证待针对为靶标的潜在的新生抗原是成本高的且昂贵的。分析MHC结合亲和力、抗原加工、与已知抗原的相似性、预测的表达水平(作为mRNA或蛋白质)、自相似性和突变体等位基因频率，提供了使用测序数据鉴定并优先化候选新生抗原的筛选方法。本发明的方法通过鉴定优先候选新生抗原以用于进一步的实验验证从而节省时间和金钱。

相关申请

本申请要求于2015年7月14日提交的美国临时申请号62/192,373的权益和优先权，将其通过引用以其全文结合在此。

技术领域

本发明涉及新生抗原分析领域。具体地，它涉及用于开发癌症疫苗和T细胞疗法的突变衍生的新生抗原的鉴定和优先化。

背景技术

癌症的特征是异常细胞的增殖。常规治疗的成功取决于癌症的类型和其被检测到的阶段。许多治疗包括昂贵和痛苦的手术和化疗，并且往往是不成功的，或只是适度延长患者的生命。正在开发的有前途的治疗方法包括肿瘤疫苗或靶向肿瘤抗原的T细胞疗法，其使患者的免疫系统能够区分肿瘤和健康细胞，并引发患者的免疫反应。参见Chen等人，Oncology Meets Immunology:The Cancer-Immunity Cycle[肿瘤学与免疫学：癌症-免疫循环]，Immunity[免疫]39,2013年7月25日，出于所有的目的将其内容以其全文结合在此。

新生抗原是与患者癌症特有的肿瘤特异性突变相关联的一类免疫原。新生抗原已经显示出作为抗肿瘤免疫技术的靶标的希望，所述抗肿瘤免疫技术包括用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的适应性T细胞转移、癌症疫苗和检查点抑制剂。参见Hacohen等人，GettingPersonal with Neoantigen-Based Therapeutic Cancer Vaccines[个人接种新生抗原基的治疗性癌症疫苗]，Cancer Immunol Res[癌症免疫学研究]，2013年7月1,11；Robbins等人，Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized byadoptively transferred tumor-reactive T cells[挖掘外显子组测序数据以鉴定由过继性转移的肿瘤反应性T细胞识别的突变的抗原],Nature Medicine[自然医学]19,747-752(2013)；出于所有的目的将其每个内容以其全文结合在此。

虽然存在使用所测序的肿瘤DNA和HLA分型以鉴定并优先化候选新生抗原的策略，但是常规技术缺乏灵敏度和特异性，未能鉴定一些候选新生抗原并提供了仍然需要昂贵的验证程序的非重点结果。Snyder等人，Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4Blockade in Melanoma[黑色素瘤中对CTLA-4阻断的临床反应的遗传基础],N Engl J Med[新英格兰医学期刊]2014；371:2189-2199；Segal等人，Epitope landscape in breastand colorectal cancer[在乳腺癌和结肠直肠癌中的表位景观]，Cancer Res.[癌症研究]2008年2月1；68(3):889-92；Fritsch等人，2014，HLA-Binding Properties of TumorNeoepitopes in Humans[人类中肿瘤新生表位的HLA结合特性]，Cancer Immunol Res[癌症免疫学研究]；2(6)；1-8；出于所有的目的将其每个内容以其全文结合在此。

发明内容

本发明涉及用于鉴定和优先化候选新生抗原的筛选方法。本发明认识到了共同操作以优先化新生抗原用于有效治疗的关键因素。作为这种认识的结果，本发明提供了使用基于基因组的和蛋白质的信息的多变量操作，以优先化新生抗原用于在癌症免疫治疗中的高度个人化效力。基于所要求保护的方法的应用，基于在获取样本的患者中的临床效力的潜力，使用新生抗原优先级对作为候选新生抗原的肽序列进行排序。