[发明专利]修饰的Fc片段在免疫疗法中的应用

说明书

本发明涉及抗体Fc片段在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病中的用途，所述Fc片段是分离的重组Fc片段，其对至少一种Fc受体(FcR)具有修饰的亲和力，特别是对FcRn具有增加的亲和力。

技术领域：

本发明涉及自身免疫性疾病和/或炎性疾病的免疫疗法。

背景技术：

免疫疗法包括向患者施用外源性抗体，其目前广泛用于治疗各种病理，特别是用于自身免疫性疾病和炎性疾病的病理。

典型地提出了两种基于免疫球蛋白的疗法用于治疗这些疾病：i)基于静脉内免疫球蛋白(IVIg)的疗法，其包括向患者静脉内施用源自人血浆库的免疫球蛋白(最常见的是IgG)和ii)基于使用重组抗体(即通过基因工程获得的抗体)的疗法。后者使得炎性疾病和自身免疫性疾病患者的处理得到了真正的进步，这主要是因为它们提供了避免与使用来自血浆的免疫球蛋白相关的缺点的可能性，特别是供应短缺的风险以及传播可能存在于血浆中的病原体的风险。

免疫球蛋白中Fab片段的存在可能是负责被治疗患者中的显著不良反应。为了避免这些副作用，专利申请WO 2004/099374公开了分离的重组Fc片段用于治疗患者，特别是用于患有自身免疫性疾病的患者的用途。

然而仍然需要优化这些Fc片段，特别是为了增加它们的半衰期和/或治疗功效。

发明内容：

发明人现在提出使用与亲本Fc片段相比对至少一种Fc受体(FcR)具有修饰的亲和力的Fc片段。根据本发明，Fc片段是分离的，即它们不与Fab片段联合或不与任何其它蛋白质、多肽或肽缀合或融合。特别地，它们不是完整的免疫球蛋白。

本发明涉及用于治疗自身免疫性和/或炎性疾病的包含抗体Fc片段的组合物，所述Fc片段是与亲本Fc片段相比对Fc-γ受体III(FcγRIII)具有改善的亲和力的分离的Fc片段。

在优选的方面，它们是

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:11组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变T260A和315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:12组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变E258I和315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:13组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变K290Y和315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:14组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变E294A和315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:15组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变Y296W和315D/330V/361D/378V/434Y的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:16组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变K334N/P352S/A378V/V397M组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:19组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比，具有突变G316D/K326E/A378V的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:20组成

-与野生型IgG1的亲本Fc片段相比具有突变A378V/P396L/N421T的组合的Fc片段，优选其中Fc片段由序列SEQ ID NO:21组成