[发明专利]结晶形式

说明书

本发明涉及一种(S)‑2‑(8‑((5‑氯嘧啶‑2‑基)(甲基)氨基)‑2‑氟‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑吡啶并[3,2‑b]吲哚‑5‑基)乙酸的结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的医药组合物、由此结晶形式制备的医药组合物及它们作为药物的用途，尤其是作为CRTH₂受体调节剂的用途。

技术领域

本发明涉及一种(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(后文亦称为“化合物”)的新颖结晶形式、其制备方法、包括该结晶形式的医药组合物、由此结晶形式制备的医药组合物及它们在多种前列腺素介导的疾病及病症的治疗中作为前列腺素D₂受体(“DP受体”)调节剂，最特定言之作为CRTH₂受体(“DP2受体”)调节剂的用途。特定言之，呈结晶形式的该化合物可单独使用或在医药组合物中使用以用于治疗慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，诸如哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、严重型哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性细胞肥大病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病、类风湿性关节炎及鼻息肉病；嗜酸性粒细胞相关的疾病，其包括小血管炎如彻奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏(Wegener's)肉芽肿病、显微镜下多血管炎(及后者的器官特异性子集)、嗜酸性粒细胞增多症候群如嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕佛勒氏(Loeffler’s)心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒细胞性筋膜炎、嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎(太藤氏(Ofuji's)疾病)、嗜酸性粒细胞性溃疡、血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性粒细胞性蜂窝性组织炎(韦尔斯(Wells)症候群)、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、DRESS症候群(药疹伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状)及斯蒂尔病(Still’s disease)(全身型幼年特发性关节炎)；嗜碱性粒细胞相关的疾病，其包括嗜碱性粒细胞性白血病及嗜碱性白细胞增多；及囊肿性纤维化。

背景技术

作为于过敏病状中对过敏原暴露的应答，肥大细胞将被活化且释放如组织胺、血栓素A2(TxA2)、半胱胺酰基白三烯素(CysLT)及前列腺素D₂(PGD₂)的介体。此等介体与它们各自的受体相互作用且造成生理效应诸如血管渗透性增强、水肿、瘙痒、鼻及肺充血、支气管收缩及黏液分泌。以血管渗透性增强为例，其允许嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞白血球过量渗入至组织且因此放大过敏性反应。

目前对过敏性疾病的治疗包括可阻断或以其他方式中断此相互作用的药剂，例如抗组织胺(组织胺H1受体拮抗剂)、白三烯素受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体激动剂及皮质类固醇。一般而言，运用抗组织胺及白三烯素拮抗剂的治疗是疗效有限的，且长期使用皮质类固醇经常与非所欲的副作用相关联。

PGD₂是已知作用于两种G蛋白偶联的受体，PGD₂的受体DP1及新近识别的CRTH2(在Th2细胞中表现的化学引诱剂受体同源分子)受体(亦称为“DP2受体”)的激动剂。

如于过敏性疾病诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及类似疾病中所观察到，认为PGD₂水平升高将造成发炎。因此，认为阻断PGD₂与其受体的相互作用是用于治疗此等疾病的有用治疗策略。