[发明专利]制备双胍盐和均三嗪的方法

说明书

本发明涉及一种制备式(III)的双胍盐和式(V)的均三嗪的方法。R¹和R²分别代表氢、卤素和烷基，R³和R⁴各自代表氢、烷基、环烷基和芳基。

本发明涉及一种制备双胍盐和均三嗪的方法。

对称三嗪称为1,3,5-三嗪或均三嗪，根据取代基的类型，是许多活性药物和农业化学品成分的重要的中间体或甚至成分。其制备通常通过双胍进行，然后使双胍与例如羧酸衍生物反应，以获得期望的均三嗪。这些反应通常仅以低的产率进行，因此使用大量过量的通常昂贵的羧酸衍生物以提高产率。另一个已知方法的缺点是，在双胍与手性羧酸衍生物例如乳酸酯或α-卤代羧酸酯的反应中，反应的进行伴随着羧酸衍生物α-碳原子处的立体化学信息的大量损失。

制备双胍盐的已知方法是，在溶液中或熔体中于高温下将氰胺与胍反应以及将氰基胍与铵盐反应。然而，这些方法的缺点在于，其导致产率不足和纯度不够，或者所期望的双胍盐难以从混合物中分离。例如，所形成的双胍盐可经历热降解而形成胍衍生物，其妨碍进一步使用。从安全方面考虑，这些方法也必须被认为是不利的。例如，即使在低的起始温度下，分解反应也通常以强放热的方式进行。另一安全问题是在与铵盐的反应过程中氰基胍的累积。

为克服这些缺点，WO 2009/077059 A1提出将胺或其盐酸盐与氰基胍以及铝醇盐反应以提供中间体双胍基-铝络合物，然后使该络合物进一步与羧酸衍生物反应以提供均三嗪。尽管反应确实以非常好的产率进行，但所需大量过量的氰基胍和铝醇盐产生相当大量的废物，这些废物需要进行昂贵且复杂的处置。

本发明为其目的提供一种制备双胍盐和均三嗪的方法，该方法克服了现有技术已知方法的缺点。

现已发现一种制备双胍盐和均三嗪的方法，其

-可以利用大量不同结构的胺实施，

-只需要少量过量的氰基胍，

-在氰基胍不累积的情况下进行，

-只产生少量的副产物，

-产率高，且

-在不丢失立体化学信息的情况下进行。

采用特定的溶剂是本发明方法的一个必要特征，因为待要制备的双胍盐在反应开始时以催化剂量加入。已发现双胍盐自催化地进行反应，特别是在反应开始时加入催化剂量的待要制备的双胍盐时，上述优点得以实现。这种催化剂量可通过预备试验获得，任选地也可以通过其他方法(均达到较低产率)获得，然后应用到本发明所述的方法中。这样制备的双胍盐可

A)作为中间体分离和储存，或者

B)直接与合适的反应物反应以提供1,3,5-三嗪。

因此，本发明的一个方面为A)一种制备式(III)的双胍盐的方法，其中

a)用酸H⁺A^-将式(I)的胺转化为盐(II)，

b)在升高的温度下伴随搅拌，计量加入极性非质子溶剂中的氰基胍和基于式(I)的胺计0.5至10mol％的待要制备的双胍盐(III)，

c)冷却后，抽吸出由此获得的反应混合物，用溶剂洗涤并干燥，且

d)其中取代基如下文中所定义：

R¹为氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、苯基、萘基、(C₁-C₄)-烷基苯基，其中最后四个所述基团被选自甲基、乙基、丙基和甲氧基的n个基团所取代，