[发明专利]含有阴离子药物的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于阴离子药物递送的药物组合物及其制备方法，所述用于阴离子药物递送的药物组合物包含：作为活性成分的阴离子药物、阳离子化合物、两亲性嵌段共聚物和聚乳酸，其中阴离子药物与阳离子脂质形成络合物，并且络合物被包埋在由两亲性嵌段共聚物和聚乳酸形成的胶束结构中。

技术领域

本发明涉及含有并递送阴离子药物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

人们长期以来对安全和有效的药物递送技术进行了研究以用于使用阴离子药物、尤其是核酸的治疗，并且已经开发了各种递送系统和递送技术。特别地，已经开发了使用采用腺病毒或逆转录病毒等的病毒递送系统的递送技术以及使用采用阳离子脂质、阳离子聚合物等的非病毒递送系统的递送技术。

然而，使用病毒传递系统的技术易导致诸如非特异性免疫反应等风险，并且已知由于复杂的生产过程而在商业化方面存在许多问题。因此，最近的研究已经向使用阳离子脂质或阳离子聚合物的非病毒递送系统发展以克服这些缺点。尽管非病毒传递系统比病毒传递系统效率低，但其副作用较少，且其制备比病毒传递系统便宜。

已经对用于递送核酸的非病毒递送系统进行了许多研究，并且其最有代表性的实例包括阳离子脂质与核酸的络合物(阳离子脂质体(lipoplex))以及聚阳离子聚合物与核酸的络合物(多聚复合物(polyplex))。由于阳离子脂质或聚阳离子聚合物通过与阴离子药物的静电相互作用形成络合物而稳定阴离子药物并促进递送至细胞中，所以已经对阳离子脂质或聚阳离子聚合物进行了许多研究(De Paula D,Bentley MV,Mahato RI,用于增强的siRNA递送的疏水化和生物缀合和靶向(Hydrophobization and bioconjugation forenhanced siRNA delivery and targeting),RNA 13(2007)431-56；Gary DJ,Puri N,WonYY,基于聚合物的siRNA递送：对基于聚合物的DNA递送的基本原理和现象学区别的展望(Polymer-based siRNA delivery:Perspectives on the fundamental andphenomenological distinctions from polymer-based DNA delivery),J ControlRelease 121(2007)64-73)。

然而，尽管阳离子脂质或聚阳离子聚合物的毒性低于病毒递送系统，但是如果将目前研究的阳离子脂质或聚阳离子聚合物以获得足够效果所需的量使用，则可能导致严重的毒性，因此可能不适合用于治疗。尽管通过阳离子脂质和核酸之间的键形成络合物以将核酸递送到细胞中的脂质-核酸络合物被广泛用于细胞系实验，但它不会形成可在血液中稳定的结构，因此它不能用于活体(参见US 6,458,382)。

此外，正在研究使用与脂质或聚合物直接缀合的核酸的递送系统，但是如果脂质或聚合物与核酸直接缀合，则在缀合效率或质量控制方面存在困难。此外，核酸递送的效率尚未得到明确验证。

因此，需要开发使用极少量的阳离子聚合物或阳离子脂质的阴离子药物递送技术(其在血液和体液中是稳定的)以降低毒性，并且该技术使得能够递送到细胞中以获得足够的效果。同时，已经进行了各种尝试以使用两亲性嵌段共聚物作为药物递送系统，该系统可通过形成聚合物胶束来溶解水溶性差的药物，并使水溶性差的药物在水性溶液中保持稳定(国际公开号WO 1997/010849)。该两亲性嵌段共聚物可以通过形成具有疏水性内部的聚合物胶束来溶解疏水性的水溶性差的药物。然而，由于亲水性药物如阴离子核酸不能包埋在聚合物胶束中，因此不适合用于包括核酸在内的阴离子药物的递送。还公开了用于递送阴离子药物的组合物，其通过静电相互作用形成核酸与阳离子脂质的络合物，以使络合物包埋在两亲性嵌段共聚物的胶束结构中。然而，在血液中核酸的稳定性和癌症组织的特异性靶向方面还需要改进。