[发明专利]一种利格列汀晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种利格列汀晶型及其制备方法，本发明的利格列汀晶型，其热稳定性优秀，并且可以以单一晶型重复制备，因此在保证一定品质的情况下可进行大规模生产，可有效地使用于糖尿病治疗用药物组合物。

技术领域

本发明涉及利格列汀的新晶型及其制备方法，以及包含所述成分作为活性成分的糖尿病治疗用药物组合物。

背景技术

利格列汀(8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)作为糖尿病治疗的原料正在被有效地使用。

利格列汀作为2型糖尿病治疗剂，2011年获得美国食品药品管理局(Food andDrug Administration)认可，目前在全世界以商品名利格列汀^TM(tradjenta)销售。

糖尿病根据其机理分为两种类型：有β细胞被破坏并且胰岛素完全不分泌的1型糖尿病和由于胰岛素抗性而降低胰岛素作用使胰岛素不能充分分泌的2型糖尿病。目前，大多数(大约95％)糖尿病患者属于2型糖尿病。对于2型糖尿病，通常采用饮食疗法、运动疗法和药物治疗，药物治疗包括使用胰岛素和降血糖药。

最近，用于2型糖尿病的降血糖药中，二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4inhibitor)引起了人们极大的关注，它起到提高糖尿病病因之一GLP-1的血液中的浓度从而促进胰岛素分泌的作用。

利格列汀是最近被开发的DPP-4抑制剂，主要通过胆汁和胃肠道排泄，而现有DPP-4抑制剂的主要排泄途径为肾脏，因此与现有DPP-4抑制剂相反，其优点是可以对肾脏功能和肝脏功能低下的患者以单剂量施用。

国际公开专利第WO2007/128721号公开了可根据周围环境温度获得的利格列汀的无水多晶型物A和无水多晶型物B，这两种多晶型物在25℃±15℃下相互转化，在室温下以两种多晶型物的混合物存在。根据第WO2007/128721号，通过加热到40℃或更高的高温可以获得纯多晶型物A，当冷却到10℃或更低时可以获得纯多晶型物B。此外，上述专利公开了其他形式的多晶型物C、D和E，但没有提及这些多晶型物的物理化学性质，而且为了获得这些多晶型物，需要在70℃的高温下对晶体进行干燥，或在150℃下对晶体进行熔化，因此它不适用于实际的生产工艺。

国际公开专利第WO2013/074817号公开了利格列汀的多晶型物Ⅰ至XXIII，以及其X射线衍射(XRD)光谱，但没有提及每种多晶型物的物理化学性质。

国际公开专利第WO2013/128379号公开了利格列汀的多晶型物Ⅰ及II，及其XRD资料。但申请的多晶型物Ⅰ显示与第WO2013/074817号公开的多晶型XXII具有相似的晶型。

国际公开专利第WO2013/171756号公开了一种制备无定形利格列汀的方法，包括将其溶液喷雾干燥以回收无定形形态的方法。

国际公开专利第WO2014/083554号公开了一种制备无定形形态的方法，该方法包括使碱和水与含有利格列汀的酸加成盐的反应混合物接触的步骤。

然而，尽管通过上述专利介绍了各种新的晶型，但是对于这些材料没有提出其特殊的物理化学优势，并且尚未解决在室温下的利格列汀晶体多晶型之间的转化。这种利格列汀在室温下的晶体多晶型之间的转化，不仅在制备和储存一定品质的原料药物时会引起许多问题，而且在制备成品药物的配制工艺中也会引起许多问题。在配制工艺中，可能有对含有原料药物的混合物进行搅拌、干燥、粉碎的过程，由于在这个过程中产生的热量，可能会产生多晶型物发生转变或多晶型物之间的比例发生改变的问题。此外，难以确保制备的药物制剂在室温下储存期间仍维持一定的多晶型物或保持多晶型物之间的一定比例。

因此，需要具有改进的物理化学性质的新型利格列汀晶型，即可以在室温下以纯多晶型物制备和储存，并且可以在配制工艺中保持纯多晶型物状态。

发明内容